冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平變化及臨床意義

朱川萌，黎榮山，卓柳安，王勇，孫立平，農(nóng)美丹

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┦桥R床常見(jiàn)的心血管疾病，患者由于血管腔狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌出現(xiàn)缺血、缺氧，其主要臨床表現(xiàn)為心前區(qū)壓榨性疼痛[1]。冠心病是心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)納入10 714例心力衰竭患者的研究顯示，冠心病是其首位病因[2]，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活所引起的心臟重構(gòu)是心力衰竭最主要的發(fā)病機(jī)制，而臨床上治療心力衰竭時(shí)也要重點(diǎn)延緩心臟重構(gòu)的發(fā)展[3]。Periostin蛋白是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，是血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）信號(hào)系統(tǒng)的下游因子，可促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)展，在心臟重構(gòu)中起到了重要的作用[4,5]。目前關(guān)于Periostin蛋白的研究多集中在惡性腫瘤[6]及呼吸系統(tǒng)疾病[7]方面，而關(guān)于Periostin蛋白在冠心病伴心力衰竭方面的研究較少。因此本研究分析Periostin蛋白在冠心病伴心力衰竭患者血清中的表達(dá)及其與患者心臟重構(gòu)的關(guān)系，以期為臨床治療冠心病伴心力衰竭患者提供新的思路，現(xiàn)將結(jié)果整理如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年1月至2018年6月期間于廣西科技大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院心內(nèi)科就診的冠心病伴心力衰竭患者103例作為研究組，所有患者均符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》中關(guān)于心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影確診為冠心病。納入標(biāo)準(zhǔn)：①美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)在Ⅱ-Ⅳ級(jí)間；②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有風(fēng)濕性心臟病、心肌病等疾病所致的心力衰竭者；②伴有惡性腫瘤、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、骨關(guān)節(jié)炎等可能影響Periostin蛋白表達(dá)的疾病者；③肝腎功能不全者；④伴有甲狀腺功能亢進(jìn)或減退癥者；⑤伴有精神疾病者；⑥合并有嚴(yán)重感染者。將研究組103例患者根據(jù)NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，其中Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ級(jí)35例，Ⅳ級(jí)38例。另選取同期在我院進(jìn)行治療的單純冠心病患者50例作為冠心病組，均經(jīng)冠脈造影確診，且無(wú)其他心血管疾病。另外選取同期我院的健康體檢者50例作為對(duì)照組，均無(wú)任何心血管疾病。本次研究已通過(guò)了我院倫理委員會(huì)的審核。所有研究對(duì)象均對(duì)本次研究知情同意。

1.2 觀察指標(biāo)收集并比較所有研究對(duì)象的一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、心率、血壓、吸煙史以及肝腎功能指標(biāo)。在所有患者入院后次日清晨和健康體檢者體檢時(shí)抽取空腹靜脈血9 ml，分為3管，取一管以3000 r/min的速度離心10 min，提取血清，一管抗凝后以3000 r/min的速度離心10 min，提取血漿，一管以日立公司生產(chǎn)的6700型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素、肌酐水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)所有研究對(duì)象血清中的Periostin蛋白、TGF-β1以及血漿中N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的水平，試劑盒來(lái)源于武漢博士德生物工程有限公司，酶標(biāo)儀為美國(guó)BIO-RAD伯樂(lè)680，嚴(yán)格遵循對(duì)應(yīng)的試劑盒操作指南進(jìn)行檢測(cè)。采用彩色超聲診斷儀（飛利浦IE33）測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室舒張末期容積（LVEDV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），并計(jì)算左心室重量指數(shù)（LVMI），以上測(cè)量數(shù)據(jù)均為3個(gè)心動(dòng)周期的平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 19.0軟件。計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；以率的形式表示計(jì)數(shù)資料，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，采用Pearson法分析冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平與NT-proBNP、TGF-β1、LVEDD、LVEDV、LVEF、LVMI的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組研究對(duì)象基線資料比較三組研究對(duì)象的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、心率及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 三組研究對(duì)象的血清Periostin蛋白及相關(guān)指標(biāo)比較研究組Periostin蛋白、NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVMI高于冠心病組和對(duì)照組，LVEF低于冠心病組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），冠心病組Periostin蛋白、NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVMI高于對(duì)照組，LVEF低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表1 三組研究對(duì)象的一般資料比較

2.3 不同心功能分級(jí)冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白及相關(guān)指標(biāo)比較不同心功能分級(jí)的冠心病伴心力衰竭患者的Periostin蛋白、NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVEF、LVMI整體比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。Ⅳ級(jí)的Periostin蛋白、NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVMI高于Ⅲ級(jí)和Ⅱ級(jí)，LVEF低于Ⅲ級(jí)和Ⅱ級(jí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Ⅲ級(jí)的Periostin蛋白、NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVMI高于Ⅱ級(jí)，LVEF低于Ⅱ級(jí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.4 冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析經(jīng)分析，冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平與NT-proBNP、TGF-β1、LVEDD、LVEDV、LVMI呈正相關(guān)（P＜0.05），與LVEF呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）（表4）。

3 討論

我國(guó)2016年的心血管病報(bào)告顯示[9]，心血管病的發(fā)病率及死亡率仍處于上升階段，患者人數(shù)約有2.9億，其中冠心病患者人數(shù)達(dá)到了1100萬(wàn)，而心力衰竭患者人數(shù)也達(dá)到了450萬(wàn)，由此可見(jiàn)我國(guó)心血管病仍是重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，積極做好心血管病的防治工作十分重要。目前心力衰竭的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但已經(jīng)確認(rèn)心臟重構(gòu)在其發(fā)生、發(fā)展中起了重要的作用，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的過(guò)度激活是引起心力衰竭的重要原因，Ang Ⅱ是RAS中最主要的生物效應(yīng)分子，Ang Ⅱ可直接與細(xì)胞核受體、染色體受體、高爾基器受體結(jié)合，促進(jìn)心肌細(xì)胞與心肌間質(zhì)細(xì)胞增生、肥大，進(jìn)而導(dǎo)致心肌肥厚[10]，另一方面，Ang Ⅱ可通過(guò)血管緊張素Ⅱ-1型受體增加促心肌纖維化因子TGF-β1的合成和釋放，引起膠原合成增多，進(jìn)而促進(jìn)心肌纖維化的進(jìn)展[11]。人類(lèi)的Periostin蛋白基因位于13號(hào)染色體上，分子量為90 kDa，Periostin蛋白最早是在小鼠成骨細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)的，被稱(chēng)為骨細(xì)胞特異性因子2[12]，然而隨著對(duì)其研究的不斷深入，人們對(duì)Periostin蛋白逐漸有了新的認(rèn)識(shí)。Periostin蛋白在胚胎發(fā)育時(shí)期會(huì)在心肌組織中表達(dá)，并且具有促進(jìn)新生心肌細(xì)胞增殖的作用[13]，另一方面Periostin蛋白在纖維化的條件下會(huì)呈異常高表達(dá)，如支氣管哮喘粘膜下纖維化[14]、肝纖維化[15]以及心肌纖維化[16]。

表2 三組研究對(duì)象的血清Periostin蛋白及相關(guān)指標(biāo)的比較

表3 不同心功能分級(jí)冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白及相關(guān)指標(biāo)比較

表4 冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

NT-proBNP屬于利鈉肽家族，其半衰期較長(zhǎng)，并且在體外穩(wěn)定性強(qiáng)，在心力衰竭患者中的表達(dá)水平高，是臨床衡量心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[17]。TGF-β1是細(xì)胞外基質(zhì)最重要的調(diào)節(jié)因子，可通過(guò)自分泌和旁分泌的方式參與組織的纖維化[18]。LVEF可衡量心肌的收縮能力，其數(shù)值越大代表心肌收縮能力越強(qiáng)，正常人安靜時(shí)的LVEF≥50%，若低于此值往往預(yù)示著心功能不全[19]。LVEDD、LVEDV、LVMI分別從厚度、體積和重量比三個(gè)方面來(lái)衡量左心室的情況，是反映心臟重構(gòu)的指標(biāo)[20]。本研究顯示，冠心病伴心力衰竭患者的NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVMI高于冠心病患者和正常人群，LVEF低于冠心病患者和正常人群，且隨著NYHA分級(jí)的增加，NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVMI均明顯升高，LVEF明顯降低，這說(shuō)明了冠心病伴心力衰竭患者心功能受損嚴(yán)重、出現(xiàn)了心臟重構(gòu)，且該現(xiàn)象隨著NYHA分級(jí)的增加愈發(fā)明顯。而在對(duì)Periostin蛋白的檢測(cè)上發(fā)現(xiàn)，冠心病伴心力衰竭患者血清中Periostin蛋白明顯升高，且其水平隨著NYHA分級(jí)而增加。Periostin蛋白作為AngIITGF-β1信號(hào)系統(tǒng)的下游因子，在心臟重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展中起到重要的作用，TGF-β1可促進(jìn)Periostin蛋白表達(dá)，而Periostin蛋白可通過(guò)與膠原-I、膠原-V、粘連蛋白直接結(jié)合促進(jìn)心肌病理性纖維化的形成，導(dǎo)致心臟重構(gòu)[21]。Zhao等[22]研究證明了心力衰竭患者心肌內(nèi)的Periostin mRNA水平明顯高于正常心肌組織，且Periostin蛋白表達(dá)的情況與心肌膠原纖維的分布和含量高度一致，說(shuō)明了Periostin蛋白與心力衰竭患者心肌纖維化密切相關(guān)。李善淑等[23]研究顯示，擴(kuò)張型心肌病伴心力衰竭患者血漿Periostin蛋白的表達(dá)與患者的NYHA分級(jí)和TGF-β1表達(dá)水平有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平與NT-proBNP、TGF-β1、LVEDD、LVEDV、LVMI呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，這可能是由于在TGF-β1的調(diào)控下Periostin蛋白明顯上升，進(jìn)而介導(dǎo)心肌纖維化的進(jìn)展，促進(jìn)心臟重構(gòu)，影響LVEDD、LVEDV、LVMI等參數(shù)，而患者的心功能也會(huì)隨著心臟重構(gòu)受到明顯的影響，使得NT-proBNP、LVEF等指標(biāo)發(fā)生明顯的變化。

綜上所述，冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平與患者心臟重構(gòu)和心功能密切相關(guān)，可為冠心病伴心力衰竭的治療提供新的思路。