康萊特注射液聯(lián)合化療對晚期非小細胞肺癌生存質(zhì)量影響的Meta分析

陳芝強, 林瑞婷, 孫玲玲, 李菁

據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示,原發(fā)性支氣管肺癌是目前最常見的癌癥類型(占11.6%),也是癌癥死亡的主要原因(占癌癥總死亡數(shù)的18.4%)[1]。其中75%～85%的患者為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。由于肺癌起病早期,臨床癥狀較為隱匿,一旦檢查確診,大部分患者已為晚期肺癌,失去最佳治療時機。故全身姑息化療是Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者的主要治療手段之一[2]。化療藥物在一定程度上可抑制腫瘤細胞生長,延緩腫瘤的轉(zhuǎn)移進程,但反復化療極易損傷機體免疫系統(tǒng),嚴重影響臨床療效與生活質(zhì)量[3],甚至造成患者的心理障礙。因此臨床上以“心身同治,改善生存”為目標,已逐步成為晚期肺癌患者臨床治療的熱點。

康萊特注射液是我國自主研發(fā)的新型植物來源的抗癌輔助藥品,其主要成分源于中藥薏苡仁甘油酯活性化合物,具有補中益氣健脾,扶正祛邪抗癌的功效[4]。基于循證醫(yī)學原則,康萊特注射液已被納入國內(nèi)惡性腫瘤的臨床治療規(guī)范指南。而且多項臨床研究提示,晚期NSCLC患者化療聯(lián)合使用康萊特注射液可提高其生存質(zhì)量,并對化療有一定增效作用,能緩解化療帶來的不良反應[5]。尤其對中晚期腫瘤患者,具有一定的抗惡病質(zhì)和止痛作用。但由于許多研究樣本量的局限性及試驗存在的方法學問題,其研究質(zhì)量往往欠缺可取性,結(jié)論尚未得到醫(yī)學界的共識。本文采用Meta分析的方法對康萊特聯(lián)合化療改善對晚期NSCLC患者生活質(zhì)量進行綜合系統(tǒng)評價,以期為臨床決策提供參考。

1 方法

1.1 文獻檢索

運用計算機檢索文獻數(shù)據(jù)庫如下:Medline、PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)(Wanfang)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)。使用檢索詞包括“Kanglaite injection”、“Non-small cell lung cancer”、“康萊特”、“化療”、“晚期”、“非小細胞肺癌”、“生存質(zhì)量”等。上述檢索的數(shù)據(jù)庫時間范圍均從建庫起至2018年8月,按照不同數(shù)據(jù)庫特點采用相應高級檢索與自由詞檢索相結(jié)合的方法進行檢索。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 來自國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。

1.2.2 研究對象 ① 根據(jù)NCCN肺癌指南,經(jīng)病理學診斷為Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC患者;② 患者KPS評分≥60分;③ 預估生存期>3個月。

1.2.3 干預措施 觀察組康萊特注射液聯(lián)合化療藥物,對照組單用化療藥物。

1.2.4 結(jié)局指標 ① 近期療效;② KPS評分;③ 疼痛緩解程度;④ 1年生存率;⑤ 不良反應改善情況;⑥ 疲勞程度改善情況;⑦ 體重評分。

1.3 排除標準

非RCTs文獻;非本研究結(jié)局指標的文獻;合并嚴重的心腦血管疾病或精神疾病者;聯(lián)合放療或手術(shù)者;無法篩取數(shù)據(jù)及歸納整理的文獻;動物實驗和細胞實驗。

1.4 文獻篩選及質(zhì)量評價

兩名評價員分別根據(jù)制定的納入排除標準,獨立完成文獻篩選和資料提取工作,交叉核對結(jié)果,如若存在爭議則通過討論或第三方仲裁解決。通過審閱文獻標題、摘要和全文內(nèi)容確定是否滿足本研究的納入標準。本研究采用Cochrane風險偏倚評價工具5.1.0版分別從隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實施、不完整數(shù)據(jù)、選擇性報告、其他偏倚六個方面對納入的RCTs進行評價。每一個條目的評價標準分為低、未知、高偏倚風險3種。對符合納入標準的RCT文獻采用質(zhì)量評價工具Jadad評分。主要包含以下4項內(nèi)容:① 隨機序列的產(chǎn)生;② 隨機化的隱藏;③ 盲法;④ 撤出與退出?？偡譃?～7分,根據(jù)分數(shù)高低區(qū)分高質(zhì)量文獻和低質(zhì)量文獻,規(guī)定:評分4～7分為高質(zhì)量文獻,評分1～3分為低質(zhì)量文獻。

1.5 資料提取

研究者利用Excel辦公軟件和NoteExpress文獻管理軟件,創(chuàng)建合適的數(shù)據(jù)提取表以管理和提取本研究所需資料。所需提取數(shù)據(jù)包括:第一作者、發(fā)表年份、病例數(shù)、年齡、性別、干預措施和對照措施、療程、用藥途徑和結(jié)局指標等。

1.6 統(tǒng)計學方法

本研究使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的軟件包RevMan5.3進行Meta分析。研究中,二分類變量與相對危險度(RR)關聯(lián);連續(xù)性變量與標準均數(shù)差(MD)關聯(lián),兩者均使用95%置信區(qū)間(95%CI)來估量。若異質(zhì)性檢驗后,其結(jié)果不具有統(tǒng)計學意義,即P≥0.1,I2≤50%,則使用固定效應模型進行Meta分析;反之,若P<0.1,I2>50%,則使用隨機效應模型進行Meta分析。最后,通過繪制倒漏斗圖來評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初次檢索獲得相關文獻1 011篇,其中,中國知網(wǎng)(CNKI)449篇,萬方數(shù)據(jù)236篇,VIP 145篇,Cochrane Library 106篇、Embase 60篇、PubMed 7篇、Clinical Trials 8篇。排除各數(shù)據(jù)庫重復文獻203篇。通過閱讀主題和摘要排除綜述、動物實驗、專家經(jīng)驗、非RCT試驗和干預措施不符合的共758篇。再進一步下載全文并閱讀后,排除不符合結(jié)局指標的RCT 26篇,最終獲得24篇符合要求的文獻。統(tǒng)計共1 982例患者,包括988例觀察組和994例對照組。文獻篩選流程見圖1。納入的24項研究對各組患者的性別、年齡等基本信息進行統(tǒng)計學分析處理,差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入文獻[6-29]的基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究基本信息與方法學質(zhì)量評價結(jié)果

文獻年齡(歲)分組方法TNM分期樣本量(T/C)治療方案觀察組對照組結(jié)局指標JADAD任健鴻[6]2010年>60入院先后編號隨機Ⅲb～Ⅳ期64/63康萊特注射液聯(lián)合NP方案NP方案①②⑤⑦1侯恩存[7]2008年35～71紙袋法隨機Ⅲb～Ⅳ期34/34康萊特注射液聯(lián)合NP方案NP方案①②⑤3劉坤[8]2016年30～80隨機Ⅲ～Ⅳ期36/36康萊特注射液聯(lián)合培美曲塞加順鉑培美曲塞加順鉑①②⑤2宋俊玲[9]2002年50～75隨機Ⅲb～Ⅳ期26/21康萊特注射液聯(lián)合培CAP方案CAP方案②③⑦2張華[10]2010年38～71隨機Ⅲb～Ⅳ期30/32康萊特注射液聯(lián)合NP方案NP方案①②⑤2張曙輝[11]2014年29～76隨機Ⅲ～Ⅳ期55/55康萊特注射液聯(lián)合吉非替尼常規(guī)化療(具體不詳)和吉非替尼①②⑤2張琦[12]2011年無提及隨機Ⅲ～Ⅳ期39/39康萊特注射液聯(lián)合常規(guī)化療(具體不詳)常規(guī)化療(具體不詳)①②⑤2徐先瓊[13]2010年70～79隨機Ⅲ～Ⅳ期23/22康萊特注射液聯(lián)合NP方案NP方案①②⑤2文濤[14]2017年29～67隨機數(shù)字表法Ⅲ～Ⅳ期58/57康萊特注射液聯(lián)合GP方案GP方案①②⑤3朱永忠[15]2010年37～73隨機Ⅲ～Ⅳ期50/50康萊特注射液聯(lián)合TP方案TP方案①②④⑤2李向東[16]2016年35～72隨機Ⅲ～Ⅳ期39/39康萊特注射液聯(lián)合NP方案NP方案①②⑤2楊衛(wèi)京[17]2016年36～80隨機Ⅲb～Ⅳ期43/43康萊特注射液聯(lián)合?？颂婺岚？颂婺幄佗冖?林育紅[18]2004年38～71隨機Ⅲb～Ⅳ期39/41康萊特注射液聯(lián)合CAP方案CAP方案①②⑤2王媛[19]2017年無提及隨機,單盲Ⅲb～Ⅳ期36/36康萊特注射液聯(lián)合GP方案GP方案①②⑤3王振興[20]2007年38～71隨機Ⅲb～Ⅳ期39/41康萊特注射液聯(lián)合NP方案NP方案①②⑤⑦2練祖平[21]2006年31～71紙袋法隨機Ⅲ～Ⅳ期50/50康萊特注射液聯(lián)合GP方案GP方案①②⑤3趙曉光[22]2018年≥65隨機數(shù)字表法Ⅲb～Ⅳ期32/30康萊特注射液聯(lián)合吉西他濱吉西他濱②③⑤3路穎[23]2016年30～66隨機Ⅲ～Ⅳ期62/62康萊特注射液聯(lián)合GP方案GP方案①②④2遲艷飛[24]2013年無提及隨機Ⅲb～Ⅳ期41/41康萊特注射液聯(lián)合多西他賽多西他賽①②⑤2陳維[25]201655～78隨機數(shù)字表法Ⅲ～Ⅳ期44/44康萊特注射液聯(lián)合GP方案GP方案①③⑥3陳英華[26]2018年30～61隨機Ⅲ～Ⅳ期34/34康萊特注射液聯(lián)合GP方案GP方案①②⑤2黃作超[27]2013年48～83隨機Ⅲb～Ⅳ期30/30康萊特注射液聯(lián)合GP方案GP方案①②⑤2黃德波[28]2013年42～71隨機Ⅳ期48/48康萊特注射液聯(lián)合NP方案NP方案①②③⑤2龍圣根[29]2017年47～70隨機Ⅲb～Ⅳ期42/40康萊特注射液聯(lián)合GP方案GP方案①②⑤2

注：NP：長春瑞賓+順鉑；CAP：環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑；GP：吉西他濱+順鉑；TP：紫杉醇+順鉑；①：近期療效；②：KPS評分；③：疼痛緩解程度；④：一年生存率；⑤:不良反應改善情況；⑥:疲勞程度改善情況；⑦:體重評分

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

在納入的24項RCT中,5項[7,14,21-22,25]研究描述了具體隨機方法,其中3項[14,22,25]采用隨機數(shù)字表,2項[7,21]采用紙袋法。其余文獻均宣稱采用隨機的方法,其中1項[6]采用入院編號順序。1項[19]采用單盲,其余文獻均未報道盲法的應用情況;所納入的研究均未提及分配隱藏;且均無報道失訪/退出例數(shù)。臨床使用的評估隨機對照試驗質(zhì)量的量表有很多,但這些量表結(jié)構(gòu)不同,沒有達成共識,因此推薦使用Cochrane風險評估工具中的相關偏倚風險評估圖來評估相關文獻的質(zhì)量。結(jié)果顯示，存在選擇偏倚的有19篇文獻,而23篇文獻存在一定程度的實施偏倚和測量偏倚。另外,隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚不存在風險,反映納入文獻的質(zhì)量一般。納入研究方法學質(zhì)量的評價結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率 根據(jù)WHO中的療效評估標準,我們將治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)4種情況,CR+PR為總有效率。24個研究[6-29](1 982例患者)報告了兩組的近期客觀療效,包括觀察組994例,對照組988例。Meta分析結(jié)果提示各研究試驗間同質(zhì)性較好(P=0.79,I2=0),因而其Meta分析采用固定效應模型合并效應量進行。結(jié)果表明康萊特注射液聯(lián)合化療的近期客觀療效較單用化療更好[OR=1.52,95%CI(1.38,1.67),P<0. 001],且兩組差異有統(tǒng)計學意義,見圖3。

2.3.2 生存質(zhì)量評分 根據(jù)KPS計分標準,若治療后比治療前KPS評分增加≥10分者為“提高”,反之,減少≥10分者為“降低”,增加或減少<10分者為“穩(wěn)定”,有15個研究[7-9,11-17，19，22-23，26，28]報道了兩組的治療前后生存質(zhì)量比較。包括觀察組579例,對照組572例。最終Meta分析結(jié)果顯示,9個研究試驗資料之間沒有明顯異質(zhì)性(P=0.28,I2=15%),故而采用固定效應模型合并效應量進行分析。表明在生存質(zhì)量提高方面,康萊特注射液聯(lián)合化療較單用化療更好[OR=2.74,95%CI(2.13,3.51),P<0.000 01],兩組差異具有統(tǒng)計學意義,見圖4。

圖2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

2.3.3 疼痛緩解程度 有3個研究[9,25,28](171例患者)報道了兩組的疼痛緩解程度。其中觀察組87例,對照組84例。依據(jù)WHO數(shù)字疼痛分級法(NRS)對其進行評估分析。通過Meta分析,我們得到3個研究試驗資料之間沒有明顯的異質(zhì)性(P=0.28,I2=21%),為此,我們同樣采用固定效應模型合并效應量進行分析。結(jié)果表明在疼痛緩解上,康萊特注射液聯(lián)合化療較單用化療更好[OR=14.02,95%CI(5.60,35.09),P<0.000 01],兩組數(shù)據(jù)結(jié)果間差異存在統(tǒng)計學意義,見圖5。

2.4 安全性評價

對納入的24篇文獻的不良反應進行統(tǒng)計分析,其中有21篇文獻[6-8,10-22,24,26-29]對其進行了描述。臨床中較為常見的不良反應包括胃腸道反應、血液毒性、肝腎功能損害等。24篇文獻均未提及采取相應處理措施,其余患者均未見不適。從統(tǒng)計結(jié)果看到觀察組的不良反應發(fā)生率均低于對照組,說明康萊特聯(lián)合化療能有效地降低單純使用化療所帶來的毒副反應。但由于本研究的可分析樣本量不足,康萊特聯(lián)合化療治療NSCLC的安全性需有一個完善的監(jiān)測系統(tǒng)進行檢測。

2.5 發(fā)表偏倚分析

采用倒漏斗圖評價發(fā)表偏倚,分別對總有效率、生活質(zhì)量評分、疼痛緩解程度做倒漏斗圖(圖6～圖8)。結(jié)果顯示總有效率倒漏斗圖、生活質(zhì)量評分倒漏斗圖、疼痛緩解程度倒漏斗圖均顯示集中且對稱,提示本Meta分析發(fā)表偏倚較小。

圖3 總有效率森林圖

圖4 生活質(zhì)量評分森林圖

圖5 疼痛緩解程度森林圖

圖6 總有效率倒漏斗圖

圖7 生活質(zhì)量評分倒漏斗圖

圖8 疼痛緩解程度倒漏斗圖

2.6 敏感性分析

為評價研究結(jié)果是否穩(wěn)定可靠,研究者將任意一篇文獻剔除后,再對剩余資料重新進行Meta分析,結(jié)果與未排除前在統(tǒng)計學上差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其次,將固定效應模型更改為隨機效應模型對本研究結(jié)果重新作圖分析,其分析結(jié)果與原結(jié)果大致相同。提示本次Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定,具有一定的參考意義。

3 討論

3.1 主要結(jié)論

耐藥被認為是目前部分晚期肺癌患者化療失敗的主要原因之一,其發(fā)生機制異常復雜,可能與膜糖蛋白過度表達、酶系統(tǒng)改變、凋亡調(diào)控基因改變及損傷的異常修復等有關[30]。而中藥可能干預及逆轉(zhuǎn)NSCLC化療患者的耐藥現(xiàn)象,已在國內(nèi)外開展大量臨床實驗研究。因此在晚期NSCLC患者化療過程中,通過配合中藥來提高生存質(zhì)量已成為臨床研究的熱點?？等R特是一種具有控制腫瘤生長、抑制腫瘤分化、提高免疫力以及控制癌性疼痛功能的雙向廣譜抗癌藥物[31]。Chau等[32]發(fā)現(xiàn)康萊特的主要成分薏苡酯作用于G/M期的腫瘤細胞,抑制其增殖并促進其凋亡。此外康萊特可通過激活體內(nèi)T淋巴細胞活性,增強患者的免疫系統(tǒng)及機體的耐受能力。Schlader等[33]研究顯示康萊特中的薏苡仁素能降低患者的肌攣縮時間以及頻率,縮短肌肉疲勞曲線,從而緩解患者疼痛程度,以期提高生活質(zhì)量,延長有效生存時間。

本研究通過檢索相關數(shù)據(jù)庫獲得符合納入排除標準的24篇RCT,統(tǒng)計共1 982例患者(包括觀察組994例和對照組988例),所納入的均為Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC患者,并對其年齡、分組方式以及使用的化療方案等進行相關基線信息統(tǒng)計,而后對其進行系統(tǒng)評價和Meta分析。結(jié)果顯示對于晚期NSCLC患者,康萊特注射液聯(lián)合化療能夠提高患者近期療效的總有效率[OR=1.52,95%CI(1.38,1.67),P<0.001],進而提高患者的生存質(zhì)量。在生活質(zhì)量評分方面,結(jié)果顯示觀察組的生活質(zhì)量評分優(yōu)于對照組[OR=2.74,95%CI(2.13,3.51),P<0.001],可見該藥在提高患者生活質(zhì)量評分,改善生存質(zhì)量方面也有一定療效。另外,本Meta分析結(jié)果還顯示,觀察組的疼痛緩解能力也較對照組好[OR=14.02,95%CI(5.60,35.09)]。以上差異均具有統(tǒng)計學意義,表明觀察組在各項結(jié)局指標的改善上有顯著作用,也以此說明康萊特注射液聯(lián)合化療在晚期NSCLC患者生存質(zhì)量的改善方面具有一定的作用。另外,對其安全性進行統(tǒng)計學評價,結(jié)果表明觀察組的不良反應發(fā)生率均低于對照組,說明康萊特注射液還能有效地降低化療所帶來的毒副反應。本研究所做倒漏斗圖中生活質(zhì)量評分以及疼痛緩解程度結(jié)果顯示發(fā)表偏倚較小,敏感性分析結(jié)果表明本次研究穩(wěn)定性好,可作為參考?？等R特注射液聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療方案,具有輔助治療的效果,可推廣應用。

3.2 優(yōu)劣性探討

本次Meta分析從總有效率、生活質(zhì)量評分、疼痛緩解程度以及安全性四個方面來評價NSCLC患者的生存質(zhì)量,而現(xiàn)有的相關Meta分析多從有效率及安全性進行分析,未通過多個方面綜合評價患者生存質(zhì)量的提高。研究未將對照組所使用的不同化療方案進行區(qū)分,增加了研究的樣本量,提高了結(jié)果的客觀性。在同質(zhì)性方面,納入的24項試驗均具有良好的同質(zhì)性,組間均衡性良好,具有可比性,適用于聯(lián)合分析。但本次Meta分析仍存在局限性如下:① 質(zhì)量評價和偏倚風險評估分析表明,納入的24篇RCTs總體質(zhì)量一般,并存在一定的方法學缺陷;② 在納入的研究中,許多研究使用的隨機分組方法不清楚或不嚴謹,尚缺少盲法設計與分配隱藏;③ 本次Meta分析的結(jié)局指標涉及近期療效的分析,但無患者生存期的說明,數(shù)據(jù)缺乏完整性,這可能由于所分析文獻本身缺乏生存期數(shù)據(jù)所致。

3.3 展望

總體而言,康萊特注射液聯(lián)合化療可從多方面有效改善晚期NSCLC患者的生存質(zhì)量,并減輕化療毒副作用,增強患者自身免疫,延長患者生存期。從而達到心身同治的目的,符合現(xiàn)代腫瘤學發(fā)展的治療趨勢。對于中藥制劑的研發(fā),目前認為其仍是臨床的經(jīng)驗結(jié)晶,本研究可為以后中藥新藥研發(fā)提供一定的參考方向,并提醒后人應予以關注和重視。另外,建議以后的研究者在方法學上應采用多中心、完全隨機的研究方法,實施分配隱藏以及盲法,以此提高研究報告的質(zhì)量。同時,應追蹤樣本的長期隨訪,設定和報告終點指標,并嚴格參照相關標準充分報道毒副反應。