氫氣分子在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究進(jìn)展

劉楊 王傲迪 蒙茹茹

摘要：氫氣是一種無(wú)色無(wú)味的、難溶于水的、密度最小的雙原子氣體，具有一定的還原性。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，氫氣作為一種新型的醫(yī)學(xué)氣體分子，有明顯的抗凋亡、抗炎性和選擇性抗氧化反應(yīng)等作用，對(duì)多種疾病模型具有良好的防治作用，并在臨床試驗(yàn)中取得較好的效果，但其具體的作用機(jī)制尚不完全明確。由此可見(jiàn)，氫氣不僅不是生理性惰性氣體，還是一種理想的治療性醫(yī)療氣體，要將其廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，還需進(jìn)一步闡明并證實(shí)氫氣發(fā)揮作用的確切機(jī)制，從而使其能更好地治療人類多種相關(guān)性疾病。本文主要就氫氣的醫(yī)療性應(yīng)用研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：氫氣分子;抗炎性;抗氧化

中圖分類號(hào)：R318 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.12.011

文章編號(hào)：1006-1959（2019）12-0031-03

Abstract：HyHdrogen is a colorless， odorless， water-insoluble， least dense diatomic gas with a certain degree of reducibility. In recent years， more and more studies have shown that hydrogen， as a new type of medical gas molecule， has obvious anti-apoptotic， anti-inflammatory and selective antioxidant effects， and has a good preventive effect on various disease models. And achieved good results in clinical trials， but its specific mechanism of action is not completely clear. It can be seen that hydrogen is not only a physiological inert gas， but also an ideal therapeutic medical gas. To be widely used in the field of clinical medicine， it is necessary to further clarify and confirm the exact mechanism of hydrogen action， so that it can be more Good treatment of a variety of related diseases in humans. This paper reviews the medical application of hydrogen.

Key words：Hydrogen molecule;Anti-inflammatory;Anti-oxidation

氫氣在常溫常壓下，是一種極易燃燒、無(wú)色透明、無(wú)臭無(wú)味的氣體，是世界上已知密度最小的氣體，氫氣的密度只有空氣的1/14，即在0℃時(shí)，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下，氫氣的密度為0.0899 g/L。大多數(shù)的生物學(xué)家在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都認(rèn)為氫氣是一種生理惰性氣體。2007年，Ohsawa I等[1]認(rèn)為氫氣可通過(guò)選擇性清除羥基自由基而發(fā)揮其獨(dú)特的抗氧化特性。研究表明，氫氣對(duì)腦、眼、肺、心、肝、腎、胰腺、腸、血管等全身多個(gè)臟器的疾病及多種代謝系統(tǒng)疾病、炎癥和變態(tài)反應(yīng)等疾病均有良好的療效，適應(yīng)證多達(dá)38種[2]?，F(xiàn)就以上研究對(duì)氫氣分子的醫(yī)療價(jià)值進(jìn)行概述。

1氫氣的產(chǎn)生及藥用方式

1.1內(nèi)源性氫氣的產(chǎn)生 ?氫氣在人體中有兩個(gè)來(lái)源途徑：一個(gè)是通過(guò)毛孔在體外吸收，但這種量一般極少;另一個(gè)是通過(guò)機(jī)體內(nèi)部的氣化過(guò)程，這是體內(nèi)氫氣的主要來(lái)源。氫氣是一種內(nèi)源性氣體，人的機(jī)體組織細(xì)胞因無(wú)氫化酶故在代謝過(guò)程中基本無(wú)氫氣產(chǎn)生，人體內(nèi)氫氣是由腸道細(xì)菌酵解未被消化吸收的碳水化合物而產(chǎn)生。正常情況下，人體每天可產(chǎn)生約150 ml氫氣。氫氣在人體內(nèi)有三條清除途徑：肛門(mén)排氣、經(jīng)全身血液循環(huán)后由肺呼吸排出和腸道細(xì)菌的代謝轉(zhuǎn)化為硫化氫、甲烷和乙酸排出。氫呼氣試驗(yàn)是一種非侵入性胃腸道檢查方法，被廣泛應(yīng)用于胃腸道功能檢測(cè)中，以評(píng)價(jià)胃腸道功能及腸道菌群情況。

1.2外源性氫氣的給藥方式 ?外源性氫氣的給藥方式有直接通過(guò)呼吸道吸入氫氣、口服富氫水及注射飽和氫鹽水等。在Liu C[3]等研究中分別檢測(cè)了經(jīng)不同方法給氫后大鼠各組織內(nèi)的氫濃度，研究發(fā)現(xiàn)不同的給藥方式會(huì)影響氫氣在組織中的分布濃度。實(shí)驗(yàn)證明，口服給富含氫氣的治療液時(shí)，氫氣在脾臟中的血藥濃度高于胰腺和小腸;腹腔給藥時(shí)，氫氣在胰腺中的血藥濃度高于脾臟和小腸;吸入給富含氫氣的治療液時(shí)，氫氣在肌肉組織中的血藥濃度最高于胰腺和腎臟;而靜脈注射給富含氫氣的治療液時(shí)氫氣在各組織器官中的血藥濃度都相對(duì)較高，尤其是在胰腺、脾臟和心臟中最高[3]。因此，針對(duì)不同的疾病和組織器官，可根據(jù)不同的給藥方式氫氣在組織中的分布不同選擇最佳的給藥方式。

2氫氣的治療作用

2.1抗氧化作用 ?氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。然而機(jī)體在正常情況下，自由基的產(chǎn)生與清除處于一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡狀態(tài)，不會(huì)對(duì)機(jī)體造成傷害，但是在炎癥、器官移植、缺血再灌注等多種病理情況下，自由基過(guò)量產(chǎn)生或內(nèi)源性的抗氧化能力降低，將導(dǎo)致自由基在體內(nèi)大量聚集，從而對(duì)機(jī)體造成較為嚴(yán)重的病理性損傷[5，6]。氫氣不僅通過(guò)其直接中和羥基自由基來(lái)發(fā)揮抗氧化效應(yīng)，也可以通過(guò)提高機(jī)體內(nèi)源性抗氧化酶活性，從而減少氧化損傷。Liu L等[7]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，高膿毒癥小鼠吸入氫氣可以顯著提高其血漿及海馬組織內(nèi)的超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶含量。

2.2抗炎作用 ?炎癥是多種疾病的共同病理過(guò)程，造成機(jī)體損傷的機(jī)制包括促進(jìn)免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活以及炎癥因子的釋放等。近年的多項(xiàng)研究表明，氫分子作為一種高效且無(wú)毒的抗氧化劑，可以減少炎性因子的產(chǎn)生，故氫氣可用于治療多種與炎癥相關(guān)的疾病，例如膿毒血癥、缺血再灌注引起的腎損傷、肺損傷等病癥。Du Z等[8]在一個(gè)缺血性休克大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，再給大鼠注射富含氫氣液體可以降低其體內(nèi)促炎因子白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α水平，并且增加抗炎因子白細(xì)胞介素10水平，從而降低失血性休克引起的肺損傷。在Tian Y等[9]的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行肝切除手術(shù)前經(jīng)腹腔注入富氫鹽水，能夠顯著降低小鼠體內(nèi)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素 1β水平和核因子κB活性，從而降低了小鼠術(shù)后的認(rèn)知功能障礙。

2.3抗凋亡作用 ?細(xì)胞通過(guò)線粒體信號(hào)通路引起內(nèi)源性刺激而發(fā)生細(xì)胞的凋亡，也可以通過(guò)外源性地刺激細(xì)胞膜表面的死亡受體而發(fā)生細(xì)胞的凋亡。但無(wú)論通過(guò)哪種信號(hào)通路，均需激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase），因此認(rèn)為凋亡與caspase的激活密切相關(guān)。此外，B淋巴細(xì)胞瘤2基因家族及其相關(guān)蛋白也參與細(xì)胞的凋亡進(jìn)程。根據(jù)這一信息，Liu Q等[10]發(fā)現(xiàn)，富含氫氣的治療液顯著降低了B淋巴細(xì)胞瘤2相關(guān)X蛋白表達(dá)，并抑制了胱天蛋白酶的活性，從而減少了梗阻性黃疸小鼠肝細(xì)胞的凋亡。

2.4其他治療作用 ?近年一些研究表明氫氣不僅可以降低氧化應(yīng)激，還具有調(diào)節(jié)發(fā)揮基因表達(dá)和信號(hào)通路的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，氫氣不僅能夠消除羥基自由基，還能夠在轉(zhuǎn)錄后及mRNA水平上調(diào)節(jié)脂多糖激活的信號(hào)通路，其中包括miRNAs和其靶蛋白[11]。但上述研究并未闡明氫氣在基因表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的作用具體的靶向分子，這些調(diào)控分子可能是氫氣的直接效應(yīng)分子，也有可能間接使氫氣發(fā)揮作用。氫氣在這些疾病中所發(fā)揮的效應(yīng)是否可以通過(guò)對(duì)某些未知的基因和信號(hào)通路的調(diào)節(jié)所引起的，這需要更多的研究去加以論證。

3氫氣的應(yīng)用與研究

3.1器官移植損傷方面 ?在移植肝方面，Liu Y等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝缺血/再灌注模型大鼠的腹腔注射富含氫氣的生理鹽水，可顯著降低HMGB1的釋放和氧化應(yīng)激引起的損傷，從而減輕移植后肝病的發(fā)展，改善移植后的肝功能，最終提高大鼠的存活率;在移植腸方面，Shigeta T等[13]發(fā)現(xiàn)，對(duì)小腸移植后的大鼠腹部注射富含氫氣的苯巴比妥溶液，能夠有效減輕其產(chǎn)生的氧化應(yīng)激的不良反應(yīng)，進(jìn)而緩解缺血再灌注損傷。

3.2缺血/再灌注損傷方面 ?在再灌注對(duì)心肌細(xì)胞代謝方面，趙悅等[14]研究飽和氫鹽水對(duì)大鼠心肌細(xì)胞線粒體損傷的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，飽和氫鹽水可通過(guò)降低心肌細(xì)胞PKC和HSP90蛋白表達(dá)，減少線粒體CX45和CX43蛋白表達(dá)，從而減輕線粒體和心肌缺血再灌注損傷，心肌細(xì)胞糖代謝也隨之得到一定恢復(fù)。Nods K等[15]在研究富氫水對(duì)移植心臟的保存作用時(shí)同樣發(fā)現(xiàn)，富氫水能夠減輕離體心臟的線粒體損傷;在研究中還發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注損傷后，氫氣能夠降低缺血心肌中丙二醛的水平[16]，即氫氣可以在一定程度上減少脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，對(duì)脂代謝紊亂有調(diào)節(jié)作用。同時(shí)，氫氣還可以降低氧自由基水平，使氧自由基反應(yīng)及脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)平衡得到一定恢復(fù)。另一方面，氫氣能調(diào)節(jié)血漿中血脂水平，降低低密度脂蛋白和游離脂肪酸的水平[20]，減輕了由于脂肪酸含量過(guò)高引起的心肌細(xì)胞缺血性損傷。薛乾[21]研究發(fā)現(xiàn)，氫飽和生理鹽水預(yù)處理可改善心肌細(xì)胞膜磷脂水平，改善膽固醇水平，并且與濃度有一定關(guān)系，在應(yīng)用20 ml/kg氫水處理時(shí)保護(hù)作用最為明顯。

3.3惡性腫瘤放療方面 ?長(zhǎng)期以來(lái)，放化療作為主要治療手段廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的治療中。惡性腫瘤化療不良反應(yīng)的發(fā)生與體內(nèi)大量自由基的生成密切相關(guān)。順鉑可導(dǎo)致活性氧的積累，超氧陰離子自由基和羥基自由基可通過(guò)減少還原型谷胱甘肽的方式，發(fā)揮抑制抗氧化物活性的作用[4]。氫氣可緩解惡性腫瘤放化療引起的不良反應(yīng)，其不僅能促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用可以明顯增加后者的抗腫瘤效果，顯著提高p-AMPK、凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis inducing factor，AIF）及caspase-3的表達(dá)，且氫氣濃度越高，協(xié)同作用效果越明顯，還可以明顯延長(zhǎng)荷瘤動(dòng)物的壽命，而對(duì)非腫瘤細(xì)胞，氫氣能減少細(xì)胞凋亡[18]。在對(duì)艾氏腹水瘤細(xì)胞最新研究中發(fā)現(xiàn)，氫氣可單獨(dú)或聯(lián)合納米白金發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，且聯(lián)合應(yīng)用其作用更加明顯[19]。氫氣可逆轉(zhuǎn)順鉑引起的氧化應(yīng)激產(chǎn)物升高及抗氧化酶活性的下降，其機(jī)制為通過(guò)降低丙二醛活性，升高SOD活性，從而在化療過(guò)程中發(fā)揮臟器保護(hù)功能。

4展望

雖然氫氣作為一種治療性氣體已經(jīng)引起了醫(yī)療領(lǐng)域的廣泛關(guān)注，但仍需要進(jìn)一步的研究及大量的科學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)闡明其詳細(xì)的作用機(jī)制。近年來(lái)，心肌缺血引起的再灌注損傷在臨床上發(fā)生率極高，而氫氣具有較強(qiáng)的選擇性抗氧化作用，且在體內(nèi)代謝無(wú)損傷、無(wú)殘留，作為氫氣分子時(shí)具有組織滲透性強(qiáng)、制備工藝簡(jiǎn)單及制備成本較低等諸多優(yōu)點(diǎn)，因此在臨床上，氫氣用于治療心肌缺血引起的再灌注損傷具有廣闊的應(yīng)用前景。有大量研究已經(jīng)證實(shí)，治療性氫氣分子能減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡，從而對(duì)心肌細(xì)胞起到明確的保護(hù)作用。根據(jù)現(xiàn)有的研究資料發(fā)現(xiàn)，雖然羥基自由基清除機(jī)制仍然為氫氣治療的主要方向，但也有報(bào)道稱氫氣可作為一種生物信號(hào)分子如NO2、CO和HS一樣發(fā)揮其作用。在本文中盡管列出氫氣的種種優(yōu)點(diǎn)，但在實(shí)際研究中仍然存在一些問(wèn)題，如細(xì)胞膜脂質(zhì)和硫醇類含量比實(shí)驗(yàn)中的氫氣含量要大很多，氫氣可能會(huì)與這些細(xì)胞膜上的羥基自由基靶分子產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性。

綜上所述，氫氣作為一個(gè)選擇性抗氧化劑，雖然有著很多優(yōu)點(diǎn)，治疾病種類廣泛，幾乎無(wú)毒副作用，但這些相關(guān)的結(jié)論大多數(shù)只是在動(dòng)物模型上實(shí)驗(yàn)所得，臨床效果尚不能得到完全的肯定，還有待臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。鑒于氧化應(yīng)激損傷的廣泛性，氫氣新的藥理應(yīng)用也有新的展望。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ohsawa I，Ishikawa M，Takahashi K，et al.Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals[J].Nat Med，2007，13（6）：688-694.

[2]Ohta S，Nakao A，Ohno K.The 2011 medical molecular hydrogensymposium：An inaugural symposium of the journal medical gas research[J].Med Gas Res，2011，1（1）：10.

[3]Liu C，Kurokawa R，F(xiàn)ujino M，et al.Estimation of the hydrogen concentration in rat tissue using an airtight tube following the administration of hydrogen via various routes[J].Sci Rep，2014，4（1）：5485-5486.

[4]Meng X，Chen H，Wang G，et al.Hydrogen-rich saline attenuates chemotherapy- induced ovarian injury via regulation of oxidative stress[J].Exp Ther Med，2015，10（6）：2277-2282.

[5]尤楊，馮倩，夏岳，等.匹伐他汀對(duì)大鼠心肌缺血再灌注后氧化應(yīng)激作用的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，36（4）：371-376.

[6]李海英，李紅，趙春慧，等.氧化應(yīng)激失衡對(duì)圍產(chǎn)兒結(jié)局及產(chǎn)婦產(chǎn)后糖代謝的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，36（6）：709-711.

[7]Liu L，Xie K，Chen H，et al.Inhalation of hydrogen gas attenuates brain injury in mice with cecal ligation and puncture via inhibiting neuroinflammation，oxidative stress and neuronal apoptosis[J].Brain Res，2014，1589（9）：78-92.

[8]Du Z，Jia H，Liu J，et al.Effects of three hydrogen-rich liquids on hemorrhagic shock in rats[J].J Surg Res，2015，193（1）：377-382.

[9]Tian Y，Guo S，Zhang Y，et al.Effects of Hydrogen-Rich Saline on Hepatectomy-Induced Postoperative Cognitive Dysfunction in Old Mice[J].Mol Neurobiol，2017，54（4）：2579-2584.

[10]Liu Q，Li BS，Song YJ，et al.Hydrogen-rich saline protects against mitochondrial dysfunction and apoptosis in mice with obstructive jaundice[J].Mol Med Rep，2016，13（4）：3588-3596.

[11]Liu GD，Zhang H，Wang L，et al.Molecular hydrogen regulates the expression of miR-9，miR-21 and miR-199 in LPS-activated retinal microglia cells[J].Int J Ophthalmol，2013，6（3）：280-285.

[12]Liu Y，Yang L，Tao K，et al.Protective effects of hydrogen enriched saline on liver ischemia reperfusion injury by reducing oxidative stress and HMGB1 release[J].BMC Gastroenterol，2014（14）：12.

[13]Shigeta T，Sakamoto S，Li XK，et al.Luminal injection of hydrogen-rich solution attenuates intestinal ischemia-reperfusion injury in rats[J].Transplantation，2015，99（3）：500-507.

[14]趙悅，馬雪，解用江，等.飽和氫鹽水對(duì)心肌缺血再灌注損傷老年大鼠心肌細(xì)胞線粒體損傷的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2016，18（12）：1301-1307.

[15]Noda K，Shigemura N，Tanaka Y，et al.A novel method of preserving cardiac grafts using a hydrogen-rich water bath[J].J Heater Lung Transplant，2013，32（2）：241-250.

[16]劉雪聰，劉福林，李志林，等.氫氣對(duì)大鼠離體心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及機(jī)制[J].山東醫(yī)藥，2015，55（6）：1-3.

[17]Wang T，Zhao L，Liu M，et al.Oral intake of hydrogen-rich water ameliorated chlorpyrifos-induced neurotoxicity in rats[J].Toxicol Appl Pharmacol，2014，280（1）：169-176.

[18]Runtuwene J，Amitani H，Amitani M，et al.Hydrogen-water enhances 5-fluorouracil-induced inhibition of colon cancer[J].Peer J，2015（3）：e859.

[19]Saitoh Y，Ikeshima M，Kawasaki N，et al.Transient generation of hydrogen peroxide is responsible for carcinostatic effects of hydrogen combined with platinum nanocolloid，together with increases intracellular ROS，DNA cleavages，and proportion of G2/M-phase[J].Free Radic Res，2016，50（4）：385-395.

[20]李敏.富氫水對(duì)社區(qū)代謝綜合征患者血脂及高密度脂蛋白功能的影響[D].泰山醫(yī)學(xué)院，2013.

[21]薛乾.分子氫對(duì)心肌缺血再灌注損傷保護(hù)的膜分子機(jī)制研究[D].第二軍醫(yī)大學(xué)，2016.

收稿日期：2019-3-9;修回日期：2019-3-27

編輯/楊倩