術(shù)前白蛋白-膽紅素分級(jí)在胃癌根治術(shù)患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值

齊向永，孟翔凌，胡正宇

胃癌(gastric cancer，GC)是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，隨著手術(shù)方法和化療方案的不斷改進(jìn)，在一定程度上改善了晚期GC患者的預(yù)后，其死亡率在過去幾十年已經(jīng)有所下降，但遠(yuǎn)期療效仍然差強(qiáng)人意[1-2]。最初人們?cè)诟渭?xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者中建立白蛋白-膽紅素(albumin - bilirubin,ALBI)分級(jí)，以評(píng)估肝功能障礙的嚴(yán)重程度[3]。有研究[4-5]顯示，在預(yù)測(cè)肝癌患者的長(zhǎng)期生存率方面，ALBI分級(jí)較傳統(tǒng)的Child-Pugh分級(jí)更加簡(jiǎn)單可靠。ALBI評(píng)分計(jì)算方法如下：ALBI評(píng)分=[log10膽紅素(μmol/L)]×0.66+[白蛋白(g/L)×(-0.085 2)]；ALBI評(píng)分分級(jí)定義如下：1 級(jí)(<-2.60)，2 級(jí)(-2.60～-1.39)，3 級(jí)(>-1.39)；評(píng)分越高，分級(jí)越高，肝功能則越差。由于它只需要兩個(gè)參數(shù)，血清膽紅素和白蛋白(albumin,ALB)，具有低成本、易獲得、低檢測(cè)偏倚等優(yōu)點(diǎn)。多項(xiàng)研究[6-8]顯示，營(yíng)養(yǎng)狀況在GC根治性切除術(shù)后影響疾病進(jìn)展。此外，肝臟功能評(píng)分差可能預(yù)示著存在肝臟微轉(zhuǎn)移灶。有研究[9]顯示，肝轉(zhuǎn)移是影響GC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，可以假設(shè)ALBI分級(jí)可以作為評(píng)估GC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。據(jù)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，除了HCC以外，關(guān)于ABLI分級(jí)預(yù)后意義的報(bào)道甚少。該文主要目的是研究術(shù)前ALBI分級(jí)對(duì)GC預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集2012年1～12月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科治療的284名GC患者個(gè)人信息和臨床病理資料，其中男211例，女73例；按腫瘤最長(zhǎng)徑臨界值進(jìn)行分組，其中<5 cm者173例，≥5 cm者111例；術(shù)后病理分期以2010年國(guó)際抗癌聯(lián)盟及美國(guó)癌癥聯(lián)合中心發(fā)布的TNM分期為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)患者術(shù)前及術(shù)后均明確診斷為GC，并且行根治性胃切除術(shù)；血液標(biāo)本在術(shù)前7 d內(nèi)收集。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 已行術(shù)前放化療；② 有嚴(yán)重的器質(zhì)性疾??；③ 有肝炎及其他相關(guān)性肝臟疾??；④ 多種腫瘤并存；⑤ 圍手術(shù)期出現(xiàn)吻合口瘺、嚴(yán)重感染、大出血等并發(fā)癥。

1.3 隨訪形式及分組確定收集284例GC患者完整的病理資料，術(shù)后對(duì)所有患者納入隨訪，方式主要為電話詢問，還包括門診復(fù)查、病例查詢等，同時(shí)將門診復(fù)查+電話詢問等幾種方式相結(jié)合；生存時(shí)間起點(diǎn)為手術(shù)日期，終點(diǎn)為死亡日期、失訪日期，隨訪至2017年12月，術(shù)后第1～2年每3～6個(gè)月隨訪一次，之后每6～12個(gè)月隨訪一次，本研究隨訪時(shí)間2～72個(gè)月。隨訪主要關(guān)注血常規(guī)、肝腎功能、胸腹盆腔計(jì)算機(jī)X線斷層掃描(computed tomography,CT)等。284例GC患者的5年生存率為51.4%。根據(jù)ALBI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，284例GC患者中1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)人數(shù)分別為206例、78例和0例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用EXCEL表格及SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分析ABLI等級(jí)與臨床病理資料的關(guān)系時(shí)采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；采用Log rank檢驗(yàn)分析進(jìn)行比較。單因素和多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ALBI評(píng)分與臨床病理特征的關(guān)系A(chǔ)LBI評(píng)分與GC患者臨床病理特征的χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，ALBI 2級(jí)與1級(jí)在年齡、性別方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但在腫瘤大小、分化類型、腫瘤TNM分期及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1 。

表1 ALBI分級(jí)與GC患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

2.2 ALBI分級(jí)、ALB、膽紅素生存率的比較通過Kaplan-Meier分析比較，結(jié)果示：ALBI 1級(jí)的生存時(shí)間較ALBI 2級(jí)的生存時(shí)間長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見圖1；1級(jí)GC患者生存狀況要好于2級(jí)；高ALB組(≥39.0 g/L)的生存時(shí)間較低ALB組(<39.0 g/L)的生存時(shí)間長(zhǎng)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)，見圖2；低膽紅素組與高膽紅素組兩者的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.673)，見圖3。

圖1 ALBI分級(jí)生存曲線圖

圖2 ALB生存曲線圖

圖3 膽紅素生存曲線圖

表2 總生存期的單因素及多因素分析

2.3 影響GC患者預(yù)后的因素分析通過Kaplan-Meier單因素分析比較，結(jié)果示：ALBI分級(jí)、CEA、腫瘤大小、分化類型、TNM分期與GC預(yù)后有關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2；為了排除各因素之間的相互影響，將單因素分析中有意義的變量納入多因素分析，COX多因素分析示，ALBI分級(jí)、CEA、分化類型、TNM分期為影響GC預(yù)后的獨(dú)立因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3 討論

ALBI分級(jí)高低依賴于兩個(gè)變量，即ALB和血清膽紅素。ALB由肝臟產(chǎn)生，血液中ALB水平降低可以作為營(yíng)養(yǎng)不良、肝臟合成功能障礙的標(biāo)志。另外，血清膽紅素濃度增加通常提示肝功能不全。因此，在肝臟外科領(lǐng)域，ALBI分級(jí)可以用來預(yù)測(cè)肝切除患者的預(yù)后。Toyoda et al[10]研究表明，ALBI分級(jí)可以用來評(píng)估HCC進(jìn)展、肝功能和肝纖維化的預(yù)后；這些實(shí)驗(yàn)室值很容易從血清測(cè)試中獲得，可以反復(fù)測(cè)量，因此，ALBI分級(jí)可以作為連續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能的指標(biāo)；Ma et al[11]研究顯示，早期HCC患者，ALBI 2級(jí)患者總生存期明顯縮短，死亡率較高。

ALBI分級(jí)不僅可以評(píng)估GC患者的預(yù)后，而且與它的成分(ALB和膽紅素)相比具有一定的優(yōu)越性。Kanda et al[12]研究表明，ALBI 2級(jí)患者的輔助化療給藥率低于ALBI 1級(jí)患者；與ALBI 1級(jí)組比較，ALBI 2級(jí)組的GC無病生存期更短；多因素分析確定ALBI 2級(jí)為GC患者無病生存的獨(dú)立預(yù)后因子；與其成分進(jìn)行生存比較，ALBI 2級(jí)患者更有可能縮短疾病特異性生存率。與術(shù)后腫瘤分期相比，病理TNM分期是評(píng)價(jià)GC預(yù)后的參考標(biāo)準(zhǔn)，只有通過術(shù)后組織病理學(xué)報(bào)告才能獲得，而利用術(shù)前血清值計(jì)算ALBI評(píng)分，可以提高GC患者的臨床管理水平。

關(guān)于ALBI分級(jí)與GC患者疾病進(jìn)展的關(guān)系，推測(cè)有兩個(gè)方面的原因。首先，ALB水平下降和ALBI等級(jí)高提示營(yíng)養(yǎng)不良,營(yíng)養(yǎng)狀況較差與免疫功能不全密切相關(guān)，而免疫機(jī)制受損導(dǎo)致抑制腫瘤的作用減弱，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展加速。研究[13]顯示，營(yíng)養(yǎng)不良可導(dǎo)致T細(xì)胞代謝和行為的改變。在嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài)下，存活的T細(xì)胞、炎癥因子的產(chǎn)生均減少，T細(xì)胞的葡萄糖攝取和代謝也減少。 研究[14]表明，營(yíng)養(yǎng)不良的患者，輔助性T細(xì)胞的基因表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的炎癥因子均減少。此外，術(shù)前肝功能水平較差有肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。肝臟是GC主要的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一，臨床上行根治性切除術(shù)者較少，其遠(yuǎn)期預(yù)后較差[15]。肝臟轉(zhuǎn)移(包括微小轉(zhuǎn)移灶)可以引起肝功能異常，而術(shù)前ALBI分級(jí)系統(tǒng)作為肝功能評(píng)估工具，不但對(duì)判斷GC肝轉(zhuǎn)移有術(shù)前警示作用，并且可能影響GC患者的預(yù)后。

研究過程中，需要考慮存在的局限性。第一，本次屬于回顧性研究，當(dāng)前的結(jié)果可能會(huì)受到選擇偏倚的影響。比如在ALBI 2級(jí)組、CEA組中，患者比例相對(duì)較小，可能限制了結(jié)果的推斷。第二，由于肝臟病理切片及免疫的相關(guān)數(shù)據(jù)不夠全面，一定程度上限制了對(duì)于ALBI分級(jí)與GC預(yù)后潛在機(jī)制的討論。第三，關(guān)于ALBI分級(jí)與GC預(yù)后關(guān)系的文獻(xiàn)較少，尚未形成一致性的結(jié)論，同時(shí)也缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，研究結(jié)果需要進(jìn)一步通過多中心、大規(guī)模前瞻性研究來驗(yàn)證。

綜上，術(shù)前ALBI分級(jí)可以作為評(píng)估GC預(yù)后的重要手段，從而為臨床治療提供一個(gè)更加全面的思路。