兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血栓性血小板減少性紫癜1例

趙真真，汪海新，陳素芳

血栓性血小板減少性紫癜 （thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）的典型臨床表現(xiàn)包括血小板減少、微血管病性溶血性貧血、發(fā)熱、神經(jīng)精神異常和腎損害，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）部分臨床表現(xiàn)有相似之處。重型SLE合并TTP患者如果診斷、治療不及時，病死率很高［1］。2018年5月筆者所在醫(yī)院收治1例SLE合并TTP的兒童，經(jīng)積極救治成功后出院?，F(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)將救治體會總結(jié)如下。

1 病例資料

患者，女，12歲。半月前摔倒后左髖、左膝皮膚出現(xiàn)瘀斑，后自覺乏力。1周前開始間斷發(fā)熱，體溫最高38.6℃，不伴寒戰(zhàn)、盜汗，無血尿、黑便，在診所輸液治療無效。2018-05-28上午在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化驗血分析：WBC 3.72×109/L，RBC 1.93×1012/L，HGB 61 g/L，PLT 23×109/L，發(fā)現(xiàn)貧血并重度血小板減少，下午來筆者所在醫(yī)院血液科住院。

患者既往無特殊病史，尚未月經(jīng)初潮。入院查體：體溫39.2℃，脈搏 92次/min，呼吸 20次/min，血壓100/60 mmHg，體重55 kg。精神萎靡，貧血貌，雙側(cè)顴部見對稱性暗紅色圓形紅斑，左髖、左膝及雙下肢皮膚散在瘀斑，余無明顯陽性體征。入院后抽取血標(biāo)本送檢細(xì)菌培養(yǎng)，急查腎功能尿素氮5.4 mmol/L、肌酐70 μmol/L正常，血凝系列正常，直接抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）陰性；當(dāng)晚行骨髓穿刺術(shù)，送檢骨髓及外周血涂片、骨髓流式細(xì)胞免疫分型。治療上給予頭孢替安靜脈滴注并退熱對癥治療。2018-05-29檢查胸片、腹部彩超未見異常，化驗肝功能直接膽紅素9.4 μmol/L稍高，傳染病HBV、HCV、HIV 均陰性，但血常規(guī)：WBC 1.98×109/L，RBC 1.66×1012/L，HGB 55 g/L，PLT 12×109g/L， 三系細(xì)胞進(jìn)一步減少；網(wǎng)織紅細(xì)胞0.173增高；尿分析：蛋白（弱陽性）提示腎損害；補(bǔ)體C3 0.24 g/L、C4 0.03 g/L均明顯降低；紅細(xì)胞沉降率（ESR）68 mm/h增快，乳酸脫氫酶（LDH）743 U/L增高；降鈣素原0.160 ng/ml輕度增高；抗核抗體ANA陽性?？紤]系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能性大，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉 （甲強(qiáng)龍）500 mg靜脈滴注沖擊治療。2018-05-30骨髓結(jié)果回報：骨髓增生活躍，各階段粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞形態(tài)未見明顯異常，可見淚滴樣紅細(xì)胞，全片見巨核細(xì)胞23個，血小板散在可見。骨髓細(xì)胞流式檢測：未檢測到急性白血病相關(guān)異常免疫表型。外周血涂片：存在紅細(xì)胞碎片，破碎紅細(xì)胞占2.3%。進(jìn)一步化驗抗核抗體譜：抗dsDNA抗體 （±），抗Sm抗體（+++），抗 nRNP/Sm 抗體（+++）；顯微鏡下查找到典型狼瘡細(xì)胞；ELISA法檢驗抗心磷脂抗體ACA陽性；24小時尿蛋白定量0.581 g增高表明腎損害。由于患者有顴部急性狼瘡皮膚表現(xiàn)，狼瘡特異性血清學(xué)抗體陽性，輔助檢查提供了微血管病性溶血性貧血及腎損害的證據(jù)，結(jié)合發(fā)熱、重度血小板減少，最終確定診斷為：系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血栓性血小板減少性紫癜。

2 救治過程及隨訪

2018-05-29給予甲強(qiáng)龍500 mg靜脈滴注沖擊治療后患者發(fā)熱得到控制，但2018-05-30復(fù)查血常規(guī)：WBC 2.79×109/L，RBC 1.75×1012/L，HGB 58 g/L，PLT 8×109/L，血細(xì)胞繼續(xù)降低；LDH 899 U/L 繼續(xù)增高，血培養(yǎng)無致病菌生長。由于單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素沖擊后病情仍在惡化，經(jīng)過血液科、風(fēng)濕科、腎內(nèi)科、檢驗科共同討論，認(rèn)為SLE合并TTP病情危重，決定使用血漿置換聯(lián)合大劑量激素、免疫球蛋白沖擊治療。經(jīng)過右側(cè)股靜脈置管后2018-05-30給予第1次血漿置換治療，置換血漿3000 ml，繼續(xù)給予甲強(qiáng)龍500 mg靜脈滴注沖擊，并輸注洗滌紅細(xì)胞 2 U。2018-05-31復(fù)查 PLT 47×109/L，血小板明顯回升，又給予第2次血漿置換治療，置換血漿2100 ml，輸注洗滌紅細(xì)胞2 U。2018-06-01化驗血常規(guī)：WBC 5.12×109/L，RBC 2.92×1012/L，HGB 93 g/L，PLT 104×109/L，白細(xì)胞和血小板均恢復(fù)正常，貧血明顯糾正，肝功能直接膽紅素3.3 μmol/L恢復(fù)正常，LDH 317 U/L顯著回落?；颊唧w溫正常，乏力癥狀消失，精神狀態(tài)良好。在使用2次血漿置換、3次甲強(qiáng)龍沖擊后從2018-06-01開始連用大劑量免疫球蛋白沖擊3 d；停用頭孢替安，同時激素減量應(yīng)用。其間復(fù)查肝腎功能、血凝系列正常。主要實(shí)驗室結(jié)果及治療措施詳見表1。

經(jīng)上述緊急治療，患者體溫持續(xù)正常，精神狀態(tài)良好，2018-06-04復(fù)查血常規(guī)顯示PLT 223×109/L，外周血涂片未見紅細(xì)胞碎片，唯有肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶55 U/L稍微增高，腎功能尿素氮5.84 mmol/L、肌酐52 μmol/L正常，尿常規(guī)見蛋白弱陽性，TTP已經(jīng)治愈。將激素改為口服甲潑尼龍片，并加用嗎替麥考酚酯分散片 （賽可平）和羥氯喹片繼續(xù)治療SLE。患者于2018-06-13出院，院外繼續(xù)口服藥物治療，囑定期門診復(fù)查并指導(dǎo)激素減量。

患者出院后病情穩(wěn)定，未再發(fā)熱，皮膚瘀斑減輕消失，甲潑尼龍片緩慢減量，繼續(xù)口服賽可平、羥氯喹，服用鈣劑和維生素D防治骨質(zhì)疏松。多次復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、LDH正常，尿常規(guī)見蛋白轉(zhuǎn)為弱陽性。隨訪至今，未見疾病復(fù)發(fā)。

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，好發(fā)于15～45歲女性。血栓性血小板減少性紫癜（TTP）以嚴(yán)重的血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)精神異常、腎損害和發(fā)熱為典型的五聯(lián)征，雖不常見，但易危及生命。SLE和TTP同時發(fā)病極為少見，近幾年的零星報道也多以成人發(fā)病為主［1-5］。該例患者為12歲兒童，病情急驟，需要及時確診，避免誤診和漏診，才能實(shí)現(xiàn)最有效的救治。

一般認(rèn)為在SLE的群體中合并發(fā)生TTP的比例約為1%～4%［6］，但在無既往病史的初發(fā)兒童患者中同時診斷出SLE與TTP則具有挑戰(zhàn)性，因為二者都具有經(jīng)典五聯(lián)征中的部分特征，在診斷上的困難會延誤有效治療手段的使用，所以臨床上必須充分檢查，仔細(xì)鑒別，防止誤診和漏診。該病例起病后迅速進(jìn)展到血液學(xué)三系細(xì)胞減少，要考慮再生障礙性貧血、急性白血病等血液系統(tǒng)常見疾病，而骨髓細(xì)胞學(xué)涂片及流式免疫分型的結(jié)果排除了上述可能。入院查體發(fā)現(xiàn)的對稱性顴部紅斑，輔助檢查得到的蛋白尿、補(bǔ)體C3和C4減低、血清學(xué)抗核抗體、抗Sm抗體、抗nRNP/Sm抗體強(qiáng)陽性，特別是顯微鏡下發(fā)現(xiàn)了典型的狼瘡細(xì)胞，符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）2009年分類標(biāo)準(zhǔn)，以及系統(tǒng)性狼瘡國際協(xié)作組（SLICC）2012 年分類標(biāo)準(zhǔn)［7］，從而 SLE 可以確診。患者有發(fā)熱癥狀，經(jīng)過外周血涂片、血尿常規(guī)檢查證實(shí)存在微血管病性溶血性貧血、血小板減少、腎損害，雖然神經(jīng)精神癥狀不典型，但達(dá)到了TTP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以確診TTP，因為完全符合經(jīng)典的五聯(lián)征只見于大約5%的TTP病例中［8］。有文獻(xiàn)報道檢測血管性血友病因子裂解蛋白酶ADAMTS13活性重度減低（＜10%正常水平）和存在ADAMTS13抑制物能進(jìn)一步證實(shí) TTP的診斷［5］，但這項檢測不是必需的，TTP的初步診斷仍建立在微血管病性溶血性貧血和不明原因血小板減少的基礎(chǔ)上［8］。目前 TTP 并不包含在 SLE 的分類標(biāo)準(zhǔn)中［7］，因此該例患者應(yīng)判定為SLE和TTP同時發(fā)病，不能只診斷SLE而將TTP漏診，因為TTP的診斷決定著治療手段的變化。

表1 實(shí)驗室部分檢查結(jié)果及主要治療措施

TTP是醫(yī)療急癥，確診后的主流治療措施是血漿置換，已經(jīng)使其死亡率從大約90%降到10%以下［9］，更早期的文獻(xiàn)顯示SLE合并TTP的病例死亡率曾達(dá)到34.1%［10］，延誤進(jìn)行血漿置換將導(dǎo)致死亡率的增加［8］，而且在兒童SLE合并TTP的患者中也有應(yīng)用血漿置換治療成功的先例［11］。對于SLE合并TTP，推薦血漿置換、糖皮質(zhì)激素沖擊和細(xì)胞毒藥物應(yīng)用的聯(lián)合方案［12］，此外靜脈用免疫球蛋白、紅細(xì)胞輸注也是常見的治療措施。該病例抗心磷脂抗體ACA陽性增加了SLE疾病風(fēng)險［13］，按照SLE診療方案單獨(dú)應(yīng)用甲強(qiáng)龍沖擊1 d無效，確診SLE合并TTP之后變更為血漿置換、甲強(qiáng)龍沖擊、免疫球蛋白沖擊的聯(lián)合治療方案，僅2次血漿置換后血小板即恢復(fù)正常，1周后TTP治愈，但SLE的治療往往需要使用賽可平等細(xì)胞毒藥物更長時間。Jiang等［12］研究了1999至2011年國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的SLE合并TTP的病例105例，總體死亡率為12.4%，而合并感染患者的死亡率則達(dá)到27.3%。本病例不存在嚴(yán)重感染的證據(jù)，這增加了血漿置換和大劑量激素沖擊治療的安全性。

通過該例的成功救治，體會如下：該病例雖然極為罕見，但兒童也可以發(fā)生SLE合并TTP的急癥；快速檢驗外周血涂片，觀察有無紅細(xì)胞碎片是確定微血管病性溶血性貧血，進(jìn)而診斷TTP的有效手段；SLE患者同時存在微血管病性溶血性貧血和不明原因的血小板減少時必須考慮到合并TTP；對于SLE合并TTP的患者需要使用針對這兩種疾病的治療手段，特別是盡早開始足量血漿置換。