依達(dá)拉奉注射液對(duì)急性腦梗死溶栓患者M(jìn)MP-9水平、出血性轉(zhuǎn)化以及神經(jīng)功能缺損評(píng)分的影響

孫凡 劉恒 徐倩倩

[摘 要] 目的 探討依達(dá)拉奉注射液對(duì)急性腦梗死溶栓患者血清基質(zhì)金屬蛋白9（MMP-9）水平、出血性轉(zhuǎn)化以及神經(jīng)功能缺損評(píng)分的影響。方法 把在本院治療的急性腦梗死溶栓患者130例，隨機(jī)分為觀察組（65例）和對(duì)照組（65例）;對(duì)照組患者應(yīng)用常規(guī)治療，觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉治療;比較兩組患者M(jìn)MP-9水平、出血性轉(zhuǎn)化率及神經(jīng)功能缺損評(píng)分差異。結(jié)果 觀察組溶栓后12h MMP-9（239.90±53.30）μg/L、溶栓后2d MMP-9（274.10±69.10）μg/L、溶栓后3d MMP-9（241.50±71.20）μg/L、溶栓后7d MMP-9（183.60±21.50）μg/L、溶栓后15d MMP-9（140.30±34.70）μg/L均明顯低于對(duì)照組各相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的MMP-9水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.01）;觀察組溶栓后2d神經(jīng)功能缺損評(píng)分（10.90±1.10）分、溶栓后3d（9.50±2.50）分、溶栓后7d（7.40±1.40）分、溶栓后15d（4.30±0.50）分均低于對(duì)照組相應(yīng)時(shí)間神經(jīng)功能缺損評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。結(jié)論 針對(duì)急性腦梗死溶栓患者應(yīng)用依達(dá)拉奉治療可降低MMP-9表達(dá)、出血性轉(zhuǎn)化率，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)。

[關(guān)鍵詞] 依達(dá)拉奉;急性腦梗死;基質(zhì)金屬蛋白-9;出血性轉(zhuǎn)化;神經(jīng)功能缺損評(píng)分

中圖分類號(hào)：R743.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1009-816X（2019）03-0252-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.03.017

依達(dá)拉奉是治療急性腦梗死的常用藥，神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用越來(lái)越廣。國(guó)外文獻(xiàn)顯示，依達(dá)拉奉可通過(guò)降低機(jī)體炎癥因子的水平，明顯改善腦梗死患者的神經(jīng)功能，進(jìn)而安全有效地抑制和降低基質(zhì)金屬蛋白-9（MMP-9）水平，降低溶栓出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，但國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究資料較少[1]。因此，本研究探討依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死患者M(jìn)MP-9表達(dá)、出血性轉(zhuǎn)化及神經(jīng)功能評(píng)分的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2014年2月至2017年6月在本院治療的急性腦梗死溶栓患者130例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組，每組均為65例。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];（2）符合靜脈溶栓適應(yīng)癥[2];（3）首次發(fā)病;（4）患者或家屬同意并簽寫知情同意書;（5）臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中國(guó)急性缺血性腦梗死溶栓禁忌證及相對(duì)禁忌證[2];（2）合并感染、腫瘤、嚴(yán)重的心臟疾病，肝與腎功能衰竭等疾病患者。兩組年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病、冠心病比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

1.2 方法：

1.2.1 治療方案：（1）溶栓治療方案：阿替普酶（rt-PA，愛(ài)通立，德國(guó)勃林格翰制藥公司生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)：S20160055）0.9mg/kg（最大劑量為90mg）靜脈滴注，其中10%在最初1分鐘內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1小時(shí)。（2）對(duì)照組患者基礎(chǔ)治療方案：維持水、電解質(zhì)平衡，調(diào)整血壓、降血糖、糾正血脂異常等對(duì)癥治療，并且根據(jù)患者病情，給予阿司匹林抗血小板聚集，阿托伐他汀調(diào)脂、抗炎，丁苯酞氯化鈉注射促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)等常規(guī)治療;（3）觀察組患者治療方案：常規(guī)基礎(chǔ)治療方案加用依達(dá)拉奉（吉林省博大制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051992）治療，依達(dá)拉奉30mg+0.9%氯化鈉注射液100mL混勻靜滴均每日2次，連用14天，用藥期間監(jiān)測(cè)肝、腎功能及出凝血時(shí)間。

1.2.2 資料收集：包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病及冠心病等。分別采集研究對(duì)象溶栓前、溶栓后12h、2d、3d、7d、15d靜脈血標(biāo)本（靜脈血標(biāo)本置于抗凝管，室溫靜置40min，離心15min，保存-70℃），應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)抗體夾心法測(cè)定MMP-9水平，并且在根據(jù)《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分;溶栓24h后給予復(fù)查頭顱CT/MRI或者病情惡化時(shí)即可復(fù)查頭顱CT/MRI，以明確是否存在腦出血性轉(zhuǎn)化。

1.2.3 出血性轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)：歐洲急性卒中研究（ECASSⅡ）[3]根據(jù)CT的影像學(xué)表現(xiàn)，即低密度梗死區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)的高密度影的范圍大小，將HT分為4型：（1）HI-1型：梗死灶邊緣的點(diǎn)狀出血;（2）HI-2型：梗死灶內(nèi)融合性斑點(diǎn)狀出血，無(wú)占位效應(yīng);（3）腦實(shí)質(zhì)血腫（parenchymal hematoma，PH）l型：血腫不超過(guò)梗死面積的30%，有輕度占位效應(yīng);（4）PH2型：血腫大于梗死面積的30%，有明顯占位效應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x -±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者溶栓前后MMP-9水平比較：觀察組患者溶栓后12h、2d、3d、7d、15d的MMP-9水平均明顯低于對(duì)照組各相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)MMP-9水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者出血轉(zhuǎn)化例數(shù)比較：觀察組總體出血性轉(zhuǎn)化明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者溶栓前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較：觀察組溶栓后2d、3d、7d、15d評(píng)分均低于對(duì)照組相應(yīng)時(shí)間神經(jīng)功能缺損評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.4 不良反應(yīng)：治療14d內(nèi)，觀察組皮疹2例，皮膚黏膜出血1例，上腹不適、惡心2例，肝功能輕度異常2例，共7例，不良反應(yīng)率10.77%;對(duì)照組皮膚瘙癢2例，皮膚黏膜出血3例，腹脹、便秘1例，肝功能輕度異常3例，共9例，不良反應(yīng)率13.85%。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.26，P>0.05），依達(dá)拉奉并未增加不良反應(yīng)，安全性好。兩組患者的不良反應(yīng)均輕微，經(jīng)對(duì)癥處理后均能緩解，未影響繼續(xù)用藥。

3 討論

依達(dá)拉奉是具有水和脂溶性屬性的小分子基團(tuán)，血腦屏障的通透率約是60%[4]。rt-PA溶栓患者依達(dá)拉奉能降低血MMP-9濃度[5]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMP-9陽(yáng)性細(xì)胞在缺血再灌注后3h開(kāi)始表達(dá)，這與Rosenberg等的結(jié)果一致，而且與血腦屏障的開(kāi)放時(shí)間一致。MMP-9陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞數(shù)在缺血再灌注后12h，1d，2d，4d，7d均顯著增加，其中2d為高峰期，4d后漸下降。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者溶栓后12h、2d、3d、7d、15d MMP-9均明顯低于對(duì)照組各相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)MMP-9水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與Isahaya[5]、張莉峰[6]等研究結(jié)果相一致，提示依達(dá)拉奉能夠有效地降低腦梗死溶栓患者血MMP-9水平。

急性腦梗死rt-PA溶栓后出血性轉(zhuǎn)化，實(shí)質(zhì)為血腦屏障的破壞[7];當(dāng)血腦屏障滲透性增加后，腦梗死后的出血性轉(zhuǎn)化即可出現(xiàn)。缺血時(shí)間發(fā)作的幾秒到幾分鐘內(nèi)腦血管因血腦屏障被破壞，而被再灌注導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。研究提示腦缺血溶栓后再灌注損傷可誘發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，生成大量自由基，釋放許多炎癥介質(zhì)[8，9];作為炎性反應(yīng)標(biāo)志之一的細(xì)胞因子MMP-9在缺血-再灌注損傷和氧化應(yīng)激時(shí)表達(dá)及活性增加[10]，可以水解細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)緊密連接蛋白結(jié)構(gòu)（纖維連接蛋白、Ⅳ型膠原蛋白及層黏蛋白），能夠破壞血腦屏障的完整性，為溶栓后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的重要因子。rt-PA為纖溶酶原激活劑，其纖維蛋白在MMP-9的激活過(guò)程中起了重要作用，從而使MMP-9表達(dá)增加引起出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[11]。觀察組總體出血性轉(zhuǎn)化占10.77%，明顯低于對(duì)照組占36.92%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示依達(dá)拉奉可降低rt-PA溶栓后出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率。依達(dá)拉奉作為一種較強(qiáng)的自由基清除劑和抗氧化劑可抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、上調(diào)線粒體跨膜電位、降低鈣超載及抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，及時(shí)有效清除氧自由基，減少過(guò)度形成的自由基對(duì)MMP-9的誘導(dǎo)激活，起到保護(hù)血腦屏障的作用，從而減少腦梗死溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率。與本研究所得結(jié)果一致。同時(shí)依達(dá)拉奉可降低血管內(nèi)皮素、細(xì)胞間黏附分子-1和單核細(xì)胞趨化因子-1，有效的減少腦出血的發(fā)生。

本研究亦發(fā)現(xiàn)，觀察組溶栓后2d、3d、7d、15d神經(jīng)功能缺損評(píng)分、均低于對(duì)照組相應(yīng)時(shí)間神經(jīng)功能缺損評(píng)分，提示依達(dá)拉奉可以改善神經(jīng)功能癥狀。與Sharma[12]研究結(jié)果相一致。依達(dá)拉奉靜脈給藥后靜滴10分鐘達(dá)血藥濃度，可迅速清除腦內(nèi)具有高度細(xì)胞毒性的羥基基團(tuán)，可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用，減輕腦缺血和腦缺血引起的腦水腫及組織損傷，減少缺血半暗帶面積、防止梗死灶擴(kuò)大，減少遲發(fā)性腦細(xì)胞死亡，改善神經(jīng)功能。

本研究的局限性包括：（1）研究對(duì)象來(lái)自同一地區(qū);（2）樣本量偏小，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析。

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（收稿日期：2018-10-29）