過氧化物酶體增殖物激活受體γ基因C161T多態(tài)性與原發(fā)性高血壓關(guān)系的Meta分析

李丹丹 李艷云 王紅雷

[摘 要] 目的 探討過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）基因C161T多態(tài)性與原發(fā)性高血壓（EH）的關(guān)系。方法 全面檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普資訊，收集關(guān)于PPARγ基因C161T多態(tài)性與EH發(fā)生關(guān)系的病例-對照研究，采用優(yōu)勢比（OR）和95%可信區(qū)間（95%CI）評估關(guān)聯(lián)強度，應(yīng)用RevMan5.3軟件對納入的研究進行異質(zhì)性檢驗和效應(yīng)值OR合并，漏斗圖評估發(fā)表性偏倚。結(jié)果 共檢索到8篇文獻，包括9個病例-對照研究，共累計EH患者1796例，對照組2162例。Meta分析結(jié)果顯示：PPARγ基因C161T純合子模型（TT vs CC）、雜合子模型（CT vs CC）、顯性模型（TT+CT vs CC）、隱性模型（TT vs CC+CT）及T等位基因與EH的合并OR（95%CI）分別為0.66（0.49～0.90）、0.70（0.52～0.93）、0.70（0.52～0.94）、0.76（0.56～1.04）和0.84（0.64～1.06），對應(yīng)P值分別為0.01、0.01、0.02、0.08和0.14。漏斗圖未檢測出顯著的發(fā)表性偏倚。結(jié)論 PPARγ基因C161T多態(tài)性與EH易感性相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 過氧化物酶體增殖物激活受體;原發(fā)性高血壓;基因多態(tài)性;Meta分析

中圖分類號：R544.1

文獻標識碼：A

文章編號：1009-816X（2019）03-0218-04

[Abstract] Objective To evaluate the relationship between peroxisome proliferator-activated receptor γ（PPARγ） C161T genetic polymorphisms and the risk of essential hypertension（EH）. Methods Relevant literatures were extensively searched in PubMed，Wanfang Databases， CNKI and VIP for collecting the case-control studies investigating the relationship between PPARγC161T genetic polymorphisms and EH. Odds ratios （OR） with 95% confidence intervals（CI） were applied to assess the strength of association. The RevMan 5.3 software was applied for heterogeneity test and combined OR and their 95%CIs calculation. Publication bias was assessed through funnel plot. Results Eight related literatures （Nine case-control studies ） on the relationship between PPARγC161T genetic polymorphisms and EH were included，involving 1796 patients（ case-groups） and 2162 controls. The combined OR （95%CI） for PPARγ gene C161T Homozygous model（TT vs CC）， Heterozygote modelCT vs CC）， dominant model （TT+CT vs CC）， Recessive model（TT vs CC+CT）and T allele were 0.66（0.49～0.90）， 0.70（0.52～0.93）， 0.70（0.52～0.94）， 0.76（0.56～1.04） and 0.84（0.64～1.06）， respectively with P=0.01，0.01，0.02，0.08 and 0.14. No significant publication bias was detected by funnel plot. Conclusions The C161T genetic polymorphism of PPARγ was associated with the susceptibility of EH.

[Key words] Peroxisome proliferator-activated receptor; Essential hypertension; Genetic polymorphism; Meta-analysis

近年來，關(guān)于過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ）基因和原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）的研究越來越多，其中比較常見的有PPARγ基因C161T，但兩者是否有關(guān)仍然存在爭議[1，2]。而Meta分析不僅可以通過增大樣本量而增加統(tǒng)計學(xué)檢驗效能，同時能夠發(fā)現(xiàn)過去研究中存在的不足之處，為下一步研究方向或臨床決策提供科學(xué)依據(jù)，成為循證醫(yī)學(xué)中有力的研究工具。故本研究對PPARγ基因C161T多態(tài)性與EH發(fā)生風(fēng)險關(guān)系的相關(guān)文獻進行Meta分析，探討兩者之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索途經(jīng)和策略：通過計算機和手工檢索的方式檢索文獻，檢索的中文數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普資訊，英文數(shù)據(jù)庫為PubMed和Medline。檢索中文主題詞或關(guān)鍵詞為：過氧化物酶體增殖物激活受體或PPAR、基因、多態(tài)性、EH。英文主題詞或關(guān)鍵詞為：Peroxisome proliferator-activated receptor or PPAR，Gene，polymorphism or variant，Hypertension。限定檢索日期為自建庫至2018年3月1日，同時將論文和文獻綜述后面的相關(guān)參考文獻也包括在內(nèi)，以避免遺漏相關(guān)文獻。個案報道、摘要、綜述、動物研究及重復(fù)發(fā)表的文獻不包括在內(nèi)。

1.2 文獻納入標準：納入文獻均符合以下標準：（1）首次公開發(fā)表的文獻;（2）有關(guān)PPARγ基因C161T多態(tài)性與EH易感性的病例-對照研究或隊列研究;（3）EH診斷明確;（4）病例組和對照組提供足夠的數(shù)據(jù)計算OR和95%CI;（5）對照組的基因型分布滿足Hardy-weinberg平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）;（6）以紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價文獻，文獻質(zhì)量評分需≥5分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理：采用優(yōu)勢比（OR）和95%可信區(qū)間（95%CI）評估關(guān)聯(lián)強度，根據(jù)PPARγ基因C161T等位基因的不同分為五種模型：純合子模型（TT vs CC）、雜合子模型（CT vs CC）、顯性模型（TT+CT vs CC）、隱性模型（TT vs CC+CT）和直接比較基因頻率（T vs C）。由兩位檢索人員根據(jù)檢索策略獨立檢索相關(guān)文獻，對納入文獻質(zhì)量進行評價并提取基本資料，如遇不一致討論解決。選擇0R值及其95%CI作為效應(yīng)指標評估兩者之間的關(guān)聯(lián)強度。采用χ2檢驗評估對照組基因型分布的HWE情況，若P>0.05表示符合HWE。應(yīng)用Review Manager 5.3軟件對數(shù)據(jù)進行合并統(tǒng)計學(xué)分析。利用Q檢驗評估納入研究間的異質(zhì)性，檢驗水準為α=0.05，若納入研究間無明顯異質(zhì)性（P≥0.05）則采用固定效應(yīng)模型，否則，采用隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。同時繪制倒置的漏斗圖定性發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的基本特征：經(jīng)過文獻檢索，并且依據(jù)相應(yīng)的納入和排除標準進行嚴格篩選，共檢索到8篇文獻，包括9個病例-對照研究，共累計EH患者1796例，對照組2162例，對照組的基因型分布情況均符合HWE，見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果：異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，純合子模型（TT vs CC，見圖1）和隱性模型（CT vs CC，圖略）不存在明顯的異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，而其余模型均存在明顯的異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示PPARγ基因C161T純合子模型（TT vs CC，見圖1）、雜合子模型（CT vs CC，圖略）和顯性模型（TT+CT vs CC，見圖2）與EH易感性相關(guān)，而隱性模型（TT vs CC+CT，圖略）和T等位基因（T vs C，見圖3）與EH易感性無關(guān)，見表2。

2.3 發(fā)表性偏倚與敏感度分析：所得倒置漏斗圖的結(jié)果顯示各點分布基本對稱，見圖4，說明無明顯的發(fā)表性偏倚。在敏感度分析過程，分別以固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型重新合并OR值，其中等位基因模型（T vs C）的結(jié)果前后并不一致，其余各模型的結(jié)果前后一致，同時通過依次剔除每一項研究再次進行Meta分析，結(jié)果顯示除了顯性模型（TT+CT vs CC）外，其余各基因型模型的結(jié)果前后一致，說明目前所得結(jié)果并不十分穩(wěn)定。

3 討論

PPAR是一類由配體調(diào)節(jié)的核轉(zhuǎn)錄因子，是核激素受體超家族中的成員之一，共包括PPARα、PPARβ（PPARδ）和PPARγ三種亞型，人類PPARγ位于染色體3p25，包含9個外顯子，PPARγ又包括PPARγ1、PPARγ2和PPARγ3三種亞型[9]。PPARγ主要高表達于脂肪細胞，PPARγ作為重要的轉(zhuǎn)錄介質(zhì)與配體結(jié)合后主要參與脂質(zhì)代謝、糖代謝和各種急慢性炎癥反應(yīng)過程[10，11]。同時，PPARγ在各種心血管疾?。‥H、心肌肥厚、心力衰竭、動脈粥樣硬化等）中亦發(fā)揮著重要的作用，既往研究表明，PPARγ激動劑噻唑烷二酮可以通過增加胰島素敏感性，降低血糖、循環(huán)游離脂肪酸、甘油三酯、血壓和減少炎癥標志物、胰島素抵抗患者和動物模型中的動脈粥樣硬化而發(fā)揮重要的作用[12，13]。因此，通過研究PPARγ各基因型與EH之間的關(guān)系，為將來進行有效的防治提供重要的理論基礎(chǔ)，進而降低心腦血管疾病的發(fā)生率。

既往已有較多PPARγ基因多態(tài)性與EH發(fā)病相關(guān)性的研究，但是各研究間的結(jié)果并不一致[1，2]。本Meta分析結(jié)果顯示PPARγ基因C161T純合子模型（TT vs CC）、雜合子模型（CT vs CC）、顯性模型（TT+CT vs CC）、隱性模型（TT vs CC+CT）及T等位基因與EH的合并OR（95%CI） 分別為0.66（0.49～0.90）、0.70（0.52～0.93）、0.70（0.52～0.94）、0.76（0.56～1.04）和0.84（0.64～1.06）。可見，PPARγ基因C161T純合子模型（TT vs CC）、雜合子模型（CT vs CC）和顯性模型（TT+CT vs CC）與EH易感性相關(guān)，而隱性模型（TT vs CC+CT）和T等位基因與EH易感性無關(guān)，漏斗圖未見明顯的發(fā)表性偏倚，而敏感性分析過程顯示目前所得的結(jié)果并不十分穩(wěn)定，這可能與所研究的人群來自不同的地區(qū)、種族等因素有關(guān)，同時，基因分型的方法不同也可能對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，因此，通過開展更進一步深入的研究仍有一定的必要性?？傊?，本研究表明PPARγ基因C161T多態(tài)性與EH易感性相關(guān)，可為進一步的研究作指導(dǎo)參考。

參考文獻

[1]陳娟，張眉，劉佳銘，等.PPARγ基因多態(tài)性與維吾爾族高血壓的關(guān)聯(lián)性研究[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2014（18）：2922-2925.

[2]張揚，鄒曉譯，張雙月，等.過氧化物酶增殖物活化受體γC161→T基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓相關(guān)研究[J].中華實用診斷與治療雜志，2014（2）：134-136.

[3]曲輔政，劉同庫.PPARγC161-T變異與高血壓病的相關(guān)性臨床研究[J].北華大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2005（1）：58-61.

[4]張揚.過氧化物酶增殖物激活受體基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓相關(guān)性研究[D].河北醫(yī)科大學(xué)，2006.

[5]張子波.延邊朝鮮族和漢族原發(fā)性高血壓遺傳特征及其與LDLR、apM-1和PPAR-γ2基因相關(guān)性[D].延邊大學(xué)，2011.

[6]藺瑤，顧淑君，武鳴，等.過氧化物酶體增殖物激活受體的多個單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)研究[J].中華流行病學(xué)雜志，2012，33（6）：597-601.

[7]張揚，鄒曉譯，劉雙江，等.PPARγ C161→T、α-內(nèi)收蛋白Gly460Trp基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)系[J].疑難病雜志，2014，17（6）：563-566.

[8]Grygiel-Gorniak B， Kaczmarek E， Mosor M， et al. Association of PPAR-gamma2 and beta3-AR Polymorphisms With Postmenopausal Hypertension[J]. J Clin Hypertens （Greenwich），2015，17（7）：549-556.

[9]張珍梅，賈志新，蘇秀蘭.PPAR-γ基因與原發(fā)性高血壓的研究進展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010（04）：420-425.

[10]Quintanilla RA， Utreras E， Cabezas-Opazo FA. Role of PPAR gamma in the Differentiation and Function of Neurons[J]. PPAR Res，2014，2014：768594.

[11]Baregamian N， Mourot JM， Ballard AR， et al. PPAR-gamma agonist protects against intestinal injury during necrotizing enterocolitis[J]. Biochem Biophys Res Commun，2009，379（2）：423-427.

[12]Duan SZ， Ivashchenko CY， Usher MG， et al. PPAR-gamma in the Cardiovascular System[J]. PPAR Res，2008，2008：745804.

[13]Oikonomou E， Mourouzis K， Fountoulakis P， et al. Interrelationship between diabetes mellitus and heart failure： the role of peroxisome proliferator-activated receptors in left ventricle performance[J]. Heart Fail Rev，2018，23（3）：389-408.

（收稿日期：2018-11-23）