補(bǔ)中益氣湯調(diào)控氣虛型脆性糖尿病血糖穩(wěn)態(tài)臨床研究

王 斌，賈靜靜，王英月，吳深濤

(1．天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.徐州市中醫(yī)院，江蘇 徐州 221000；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193)

脆性糖尿病(BD)是糖尿病(DM)中的一種特殊類(lèi)型，主要見(jiàn)于Ⅰ型糖尿病和某些胰島功能近乎衰竭的晚期II型糖尿病患者。BD患者病情極不穩(wěn)定，具有血糖晝夜波動(dòng)大、低血糖與酮癥反復(fù)交替的特點(diǎn)，BD患者更易發(fā)生慢性并發(fā)癥[1]，因此受到廣泛關(guān)注。目前BD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，多認(rèn)為與自身胰島素分泌的絕對(duì)缺乏有關(guān)。根據(jù)BD的臨床特征，其中醫(yī)病機(jī)與中焦脾胃的氣機(jī)升降有關(guān)，大多數(shù)患者因全身氣機(jī)升降失調(diào)，常表現(xiàn)出中氣不足、氣虛下陷諸癥，有研究指出補(bǔ)中益氣湯治療脆性糖尿病具有一定療效[2]。

目前關(guān)于血糖波動(dòng)的研究多采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(CGMS)的方式，呂麗芳等[3]的研究中，對(duì)T2DM患者同時(shí)進(jìn)行CGMS以及每日7次自我血糖監(jiān)測(cè)(SMBG)，以CGMS為金標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證7次SMBG同樣可以準(zhǔn)確評(píng)估血糖波動(dòng)水平。本研究通過(guò)SMBG方式，觀(guān)察補(bǔ)中益氣湯對(duì)氣虛型脆性糖尿病患者血糖波動(dòng)幅度、低血糖發(fā)生率的影響，探討分析其安全性和有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年11月至2016年12月就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌門(mén)診及病房符合納入標(biāo)準(zhǔn)的脆性糖尿病患者32例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各16例，所選患者均自愿作為受試對(duì)象，并簽署知情同意書(shū)。對(duì)照組男6例，女10例，平均年齡(60.69±10.67)歲，平均病程(11.29±6.78)年，糖化血紅蛋白(HbA1c)(9.38±2.02)%；治療組男5例，女11例；平均年齡(53.31±10.11)歲，平均病程(10.56±6.93)年，糖化血紅蛋白(HbA1c)(9.71±2.17)%。兩組患者的性別、年齡、病程、糖化血紅蛋白等各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；脆性糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第2版《實(shí)用內(nèi)分泌學(xué)》提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定關(guān)于氣虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)：氣虛證主癥：①倦怠乏力；②氣短懶言；③舌質(zhì)淡、舌體胖或有齒印、苔薄白；④脈細(xì)弱。次癥：消瘦、自汗、心悸、頭暈?zāi)垦?、面色蒼白、失眠不寐。氣虛證主癥2項(xiàng)，加次癥2項(xiàng)，即可診斷。根據(jù)以上對(duì)氣虛證的診斷，制定癥狀分級(jí)量化評(píng)分表，以0、1、2、3分分別表示無(wú)、輕、中、重度癥狀，治療前后對(duì)入選的每位患者進(jìn)評(píng)分。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡在18～75歲之間；(3)入選時(shí)無(wú)糖尿病酮癥、酮癥酸中毒，或該病已消除；(4)同意參加本研究者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)治療過(guò)程中出現(xiàn)糖尿病酮癥、酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥及嚴(yán)重感染者；(2)嚴(yán)重腦肝腎疾病、心力衰竭、肺心病、先天性心臟病、惡性腫瘤、心肌病、自身免疫性疾病。血肌酐>221 μmol/L，或血鉀>5.5 mmol/L，出現(xiàn)休克狀態(tài)或持續(xù)嚴(yán)重低血壓以及收縮壓<80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者；(3)不愿意配合治療者(指不能配合飲食控制或不能按規(guī)定用藥而影響療效者)及精神病患者；(4)過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)受試藥物處方中藥物過(guò)敏者；(5)妊振或哺乳期婦女。符合上述中任意一項(xiàng)即排除。

1.5 治療方法

兩組均給予包括糖尿病教育、心理疏導(dǎo)[5]、飲食指導(dǎo)[6]、運(yùn)動(dòng)治療[7]等一般治療，貫穿整個(gè)試驗(yàn)周期。兩組均以治療4周為1個(gè)療程。入選的32例患者均沿用原有的治療方案，具體見(jiàn)表1，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，兩組患者西醫(yī)治療方案比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均具有可比性。

表1 兩組患者西醫(yī)治療方案比較 (n)

血糖控制目標(biāo)參照《中國(guó)Ⅱ型糖尿病防治指南(2013版)》：FPG控制在4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在10.0 mmol/L以下，血糖≤3.9 mmol/L時(shí)視為低血糖，血糖≤2.8 mmol/L為嚴(yán)重低血糖。根據(jù)患者血糖情況為其制定統(tǒng)一的胰島素劑量和口服藥調(diào)整方法，具體：①根據(jù)FPG調(diào)整胰島素劑量，基礎(chǔ)胰島素調(diào)整方法：如FBG<4.4 mmol/L時(shí)，則減少基礎(chǔ)胰島素用量的1～4U；如FBG>7.0 mmol/L，則增加基礎(chǔ)胰島素用量的1～4U。預(yù)混胰島素(參考2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)發(fā)布的預(yù)混胰島素臨床應(yīng)用共識(shí))調(diào)整方法：空腹/餐前血糖水平<4.4 mmol/L時(shí)，減2U胰島素；空腹/餐前血糖水平在4.5～7.0 mmol/L時(shí)，注射劑量不變；空腹/餐前血糖水平在7.1～10.0 mmol/L時(shí)，增加2U胰島素；空腹/餐前血糖水平在>10.0 mmol/L時(shí)，加4U胰島素。②根據(jù)下一餐前血糖值，調(diào)整阿卡波糖的用量，或調(diào)整餐時(shí)胰島素劑量1～2U。③如果出現(xiàn)空腹或夜間低血糖或低血糖癥狀，則酌情減少睡前胰島素和(或)晚餐前胰島素劑量；如果日間兩餐間出現(xiàn)低血糖，則酌情減少上一餐的餐時(shí)胰島素劑量或阿卡波糖用量。治療期間采用醫(yī)生指導(dǎo)和患者自我調(diào)整相結(jié)合的方式，對(duì)于有能力進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)、感知低血糖、可以進(jìn)行自我管理的患者，以在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行自我監(jiān)測(cè)及用藥調(diào)整為主，對(duì)于無(wú)法進(jìn)行自我管理的患者，醫(yī)生采取門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)的形式，根據(jù)其血糖情況指導(dǎo)其進(jìn)行調(diào)整。

對(duì)照組采用一般治療配合原有的降糖治療方案。治療組患者在自身一般治療及原有降糖方案基礎(chǔ)上加服補(bǔ)中益氣湯加減治療，方藥組成：黃芪30 g、白術(shù)15 g、陳皮10 g、升麻6 g、柴胡10 g、黨參15 g、當(dāng)歸15 g、甘草6 g，湯劑由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房使用自動(dòng)煎藥機(jī)熬制或患者在家自行熬制。1 劑/天，水煎服，每日早晚溫服150 mL。

1.6 觀(guān)察指標(biāo)

(1)安全性指標(biāo)。 ①血常規(guī)、尿常規(guī)檢查：治療前后各檢查1次；②肝功能(ALT、AST)、腎功能(肌酐、尿素氮)：治療前后各檢查1次；③記錄不良反應(yīng)：詳細(xì)記錄不良反應(yīng)的表現(xiàn)、嚴(yán)重程度及消除方法等。

(2)療效性指標(biāo)。 記錄患者每天血糖情況，選取每周血糖波動(dòng)最大1天及相鄰1天的血糖譜計(jì)算血糖穩(wěn)定性指標(biāo)，包括：①日內(nèi)血糖波動(dòng)評(píng)價(jià)指標(biāo)：血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)、最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE)；②日間血糖波動(dòng)評(píng)價(jià)指標(biāo)：空腹血糖變異系數(shù)(FPG-CV)、日間血糖平均絕對(duì)差(MODD)；③餐后血糖波動(dòng)評(píng)價(jià)指標(biāo)：餐后血糖波動(dòng)幅度(PPGE)[8]；④低血糖危險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)：記錄低血糖事件并詳細(xì)記錄血糖值、臨床癥狀、處理方法及恢復(fù)時(shí)間等，計(jì)算低血糖發(fā)生率(低血糖發(fā)生率=發(fā)生低血糖的例數(shù)/該組患者總例數(shù)×100%)。

采用尼莫地平法計(jì)算，證候積分減少=[(療前積分-療后積分)/療前積分]×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者中醫(yī)證候積分均較治療前有明顯改善，組內(nèi)治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.2 兩組患者中醫(yī)證候綜合療效比較

中醫(yī)證候綜合療效方面，治療組患者總有效率為100.0%，優(yōu)于對(duì)照組的94.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者中醫(yī)證候綜合療效比較 [n(%)]

注：與對(duì)照組比較*P<0.01。

2.3 兩組患者治療前后各療效指標(biāo)比較

治療后兩組患者全天SDBG、LAGE、PPGE比較差異均存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，F(xiàn)PG-CV、MODD比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

組別時(shí)間SDBGLAGEFPG-CVMODDPPGE治療組(n=16)治療前4.14±1.6112.88±5.340.16±0.124.94±1.366.60±3.85治療后1.14±0.50*#3.54±1.59*#0.04±0.02*##1.23±0.44*##3.21±1.57*#對(duì)照組(n=16)治療前4.26±1.4312.77±4.520.19±0.174.39±1.268.66±5.36治療后2.26±0.81*7.19±2.34*0.10±0.07*2.29±0.60*6.96±2.31*

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.01，##P<0.05。

2.4 兩組患者治療期間低血糖發(fā)生情況比較

治療期間，治療組低血糖和嚴(yán)重低血糖發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療期間低血糖發(fā)生情況比較 [n(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.5 安全性

兩組患者治療觀(guān)察期間，均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，亦無(wú)病例因嚴(yán)重不良反應(yīng)而脫落。兩組患者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，未見(jiàn)異常變化。

3 討論

有研究顯示，糖調(diào)節(jié)受損患者氣虛證候的發(fā)生率為53.6%[9]；許宋超采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)對(duì)52例住院的Ⅱ型糖尿病患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：氣陰兩虛證、陰陽(yáng)兩虛證及兼夾血瘀脈絡(luò)者平均血糖波動(dòng)幅度較大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[10]；張沛然等[11]亦對(duì)Ⅱ型糖尿病患觀(guān)察研究后指出：虛證類(lèi)證候的患者血糖波動(dòng)性較大，其中陰陽(yáng)兩虛證血糖波動(dòng)性最大。故對(duì)于Ⅱ型糖尿病患者而言，虛證(含氣虛)患者更容易出現(xiàn)血糖波動(dòng)。

氣虛型脆性糖尿病患者除“三多一少”癥狀外，常伴有中氣不足、氣虛下陷之證，表現(xiàn)為乏力、氣短、形體偏瘦、舌淡苔薄白、脈細(xì)數(shù)等癥，而脆性糖尿病患者發(fā)生低血糖時(shí)，其癥所見(jiàn)乏力、氣短、汗出、頭暈?zāi)垦?、心悸、面色蒼白等與中氣不足、氣虛下陷等證候相契合。由此可見(jiàn)，調(diào)節(jié)中焦脾胃氣機(jī)為治療氣虛型脆性糖尿病、穩(wěn)定血糖波動(dòng)性的關(guān)鍵，調(diào)暢全身氣機(jī)為治療氣虛脆性糖尿病的最終目的。補(bǔ)中益氣湯是調(diào)節(jié)脾胃及臟腑全身氣機(jī)之方，其中大劑量黃芪的使用更是平衡血糖的關(guān)鍵靶藥，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪對(duì)血糖有雙向調(diào)節(jié)作用[12]。黃芪升陽(yáng)補(bǔ)氣，李杲認(rèn)為“黃芪……益元?dú)舛a(bǔ)三焦”，因此臨床治療低血糖反應(yīng)，當(dāng)以補(bǔ)氣升陽(yáng)為大法，善用補(bǔ)氣之要藥黃芪，升麻、柴胡升舉陽(yáng)氣，以防氣虛下陷，黨參、白術(shù)補(bǔ)氣健脾，炙甘草補(bǔ)氣溫中，共建回陽(yáng)益氣之功。全方以甘溫之劑補(bǔ)益中氣，其目的在于使中氣旺，使中焦脾胃升降功能恢復(fù)，從而調(diào)暢全身臟腑氣機(jī)[13]。

本研究通過(guò)臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，在血糖穩(wěn)定性方面，治療組在改善患者日間、日內(nèi)及餐后血糖波動(dòng)幅度方面較對(duì)照組有明顯優(yōu)勢(shì)，同時(shí)，在降低低血糖及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率方面治療組優(yōu)于對(duì)照組。所以，補(bǔ)中益氣湯能改善氣虛型脆性糖尿病患者的血糖波動(dòng)，并降低低血糖及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率。