冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)前替格瑞洛停用時(shí)間對(duì)圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

王佳鑫 劉巍 周玉杰 席子惟

100069 北京，首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院(王佳鑫)；100029 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科(劉巍、周玉杰、席子惟)

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)是嚴(yán)重彌漫性冠狀動(dòng)脈多支病變的重要治療手段之一[1]。在臨床中，部分急性冠脈綜合征、應(yīng)用抗血小板治療的患者，存在嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈病變或左主干病變，需行CABG。雖然聯(lián)合應(yīng)用以阿司匹林和P2Y12受體抑制劑為主的雙聯(lián)抗血小板藥物可減少缺血事件的發(fā)生，但增加術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。以往應(yīng)用的P2Y12抑制劑主要是氯吡格雷，近期研究證實(shí)新型P2Y12受體抑制劑替格瑞洛亦能降低心血管事件的發(fā)生率[2]。2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)建議，為減少CABG圍術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在患者行CABG前停用5 d氯吡格雷，而替格瑞洛需停用3 d[3]。然而，目前僅較少的臨床證據(jù)支持CABG前服用替格瑞洛的患者停藥3 d，且缺乏中國(guó)人群的相關(guān)研究證據(jù)[4]。因此，此研究回顧性分析CABG術(shù)前停用替格瑞洛小于5 d是否會(huì)明顯增加亞洲患者圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性隊(duì)列研究。連續(xù)納入2013年7月至2017年12月期間在北京安貞醫(yī)院心臟外科行CABG且術(shù)前每日服用180 mg替格瑞洛治療的冠心病患者188例。根據(jù)術(shù)前替格瑞洛停藥時(shí)間將患者分為兩組，126例(67.0%)為替格瑞洛停藥時(shí)間≥5 d組，62例(33.0%)為<5 d組。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病；(2)術(shù)前服用華法林；(3)術(shù)前存在嚴(yán)重腎功能不全；(4)替格瑞洛服用日期及劑量等資料不全。

1.2 方法

通過檢索北京安貞醫(yī)院心外科數(shù)據(jù)庫(kù)和標(biāo)準(zhǔn)病歷，記錄年齡、性別、紅細(xì)胞壓積、血肌酐、橋血管數(shù)、糖尿病、高血壓、心肌梗死、陳舊性心肌梗死、心臟瓣膜病等基線資料，以及嚴(yán)重出血、胸腔引流量、再次手術(shù)、輸血和院內(nèi)死亡等圍術(shù)期資料。

1.3 觀察指標(biāo)

主要終點(diǎn)事件為圍術(shù)期嚴(yán)重出血[5]，為通用圍術(shù)期出血定義3～4級(jí)出血，即出現(xiàn)以下任意一種均為嚴(yán)重出血：(1)延遲關(guān)胸；(2)術(shù)后12 h內(nèi)胸腔引流管引流量≥1 000 ml；(3)術(shù)后輸注紅細(xì)胞≥5 U；(4)術(shù)后輸注新鮮冰凍血漿≥5 U；(5)再次開胸探查或出現(xiàn)心包壓塞。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組的基線資料比較

兩組的年齡、性別、術(shù)前紅細(xì)胞壓積、血肌酐、橋血管數(shù)、糖尿病、高血壓、急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死等均無明顯差異(均為P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者的基線資料比較

注： OPCABG：非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，同表3

2.2 兩組的圍術(shù)期資料比較

31例(16.5%)出現(xiàn)嚴(yán)重出血，其中3例(2.4%)因出血再次手術(shù)，6例(3.2%)術(shù)后輸血≥5 U，26例(13.8%)術(shù)后12 h內(nèi)胸腔引流管引流量≥1 L。替格瑞洛停藥時(shí)間≥5 d組嚴(yán)重出血率為11.9%(15/126)，<5 d組為25.8%(16/62)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，<5 d組患者術(shù)后輸血≥5 U、術(shù)后24 h內(nèi)胸腔引流管引流量≥1 L的比例均明顯高于≥5 d組，1例停藥≥5 d患者術(shù)中經(jīng)搶救無效死亡(表2)。

表2 兩組的圍術(shù)期資料比較

2.3 嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前替格瑞洛停藥時(shí)間<5 d是CABG患者圍術(shù)期嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。而性別、年齡、橋血管數(shù)、術(shù)前紅細(xì)胞壓積<40%、術(shù)前肌酐異常、合并糖尿病、合并高血壓、急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死、合并瓣膜病、同時(shí)行瓣膜成形/置換術(shù)、行非體外循環(huán)CABG對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯影響(表3)。通過向前逐步引入法進(jìn)行多因素logistic回歸分析篩選，發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死(OR=5.49，95%CI：1.25～24.17)和替格瑞洛停藥<5 d(OR=2.50，95%CI：1.13～5.56)是嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)因素。

表3 單因素logistic回歸分析出血相關(guān)危險(xiǎn)因素

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)與CABG術(shù)前替格瑞洛停藥≥5 d相比，停藥<5 d患者的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)升高2.5倍。根據(jù)2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南，為減少CABG圍術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)，替格瑞洛應(yīng)在患者行CABG前3 d停用。同氯吡格雷相比，患者在停用替格瑞洛24～96 h后立即進(jìn)行CABG會(huì)增多胸腔引流量和輸血需要，替格瑞洛停藥不足5 d的患者CABG相關(guān)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。同時(shí)，Hansson等[7]研究表明，CABG前停用P2Y12受體抑制劑24 h，服用替格瑞洛的患者更易發(fā)生出血并發(fā)癥。故須關(guān)注CABG術(shù)前替格瑞洛停藥時(shí)間對(duì)圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)的影響。2016年，Hansson等[4]發(fā)現(xiàn)CABG術(shù)前停用替格瑞洛3 d，與5 d相比，沒有增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，且比應(yīng)用氯吡格雷更安全。然而，較非亞洲患者，亞洲患者更易出血[8]。因此，針對(duì)亞洲人群，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前停用替格瑞洛不足5 d的患者圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)是停藥≥5 d患者的2.5倍。然而，Kang等[8]發(fā)現(xiàn)，亞洲人群中替格瑞洛和氯吡格雷的主要終點(diǎn)事件、凈臨床獲益、主要出血及其他不良事件發(fā)生率相似，這與PLATO研究結(jié)果不同，因此需要更多的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討替格瑞洛對(duì)中國(guó)人群、以及其他亞洲人群的有效性及安全性。

替格瑞洛和氯吡格雷的藥理學(xué)特征不同。替格瑞洛是活躍的可逆的具有選擇性的二磷酸腺苷受體拮抗劑[9-10]。替格瑞洛能更快地發(fā)揮效應(yīng)及在血小板P2Y12受體位點(diǎn)更好的可逆性[6]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，替格瑞洛比氯吡格雷作用更快，且對(duì)血小板聚集的抑制作用更強(qiáng)。既往研究證實(shí)，氯吡格雷組出血事件發(fā)生率低于替格瑞洛組，且出院后出血的傾向更小[11]。雖然替格瑞洛為可逆性的藥物，但僅僅停藥3 d是否能有效降低CABG圍術(shù)期嚴(yán)重出血的可能性，尤其是在中國(guó)患者中，還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。故我們進(jìn)行替格瑞洛停藥5 d對(duì)擬行CABG患者圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)影響的研究。

出血是心臟外科手術(shù)的常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重出血已被證實(shí)與患者短期、長(zhǎng)期預(yù)后顯著相關(guān)[7，12]。圍術(shù)期嚴(yán)重出血患者的腎功能損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損傷及急性呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于未出血或輕中度出血的患者[13-14]，因此明確出血相關(guān)危險(xiǎn)因素有助于術(shù)前評(píng)估患者圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)，從而針對(duì)高危出血人群采取個(gè)體化治療計(jì)劃、手術(shù)方案。術(shù)前充分備血，優(yōu)化血液管理方案；術(shù)中精細(xì)操作，提高手術(shù)技巧，積極止血，避免損傷周圍組織；加強(qiáng)術(shù)中、術(shù)后監(jiān)護(hù)，均有助于減少圍術(shù)期并發(fā)癥，降低病死率。

本研究的局限性在于：(1)本研究為單中心研究，僅納入了單個(gè)臨床中心研究結(jié)果；(2)由于術(shù)前服用替格瑞洛的患者較少，本研究?jī)H納入188例病例，樣本量有限；(3)本研究是回顧性研究，部分患者因臨床資料不完整而未納入研究，導(dǎo)致選擇偏倚；(4)不同術(shù)者的CABG經(jīng)驗(yàn)、手術(shù)技術(shù)水平存在差異，但本研究未能區(qū)分不同術(shù)者的CABG經(jīng)驗(yàn)對(duì)結(jié)果的影響；(5)研究終點(diǎn)是圍術(shù)期嚴(yán)重出血事件，但未評(píng)估其對(duì)術(shù)后遠(yuǎn)期生存情況及生活質(zhì)量的影響，需在后續(xù)研究中評(píng)估。

綜上所述，替格瑞洛停藥時(shí)間不足5 d使得嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)升高2.5倍，是CABG患者圍術(shù)期出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

利益沖突：無