大氣PM2.5 短期暴露對心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)的滯后效應(yīng)和累積效應(yīng)研究

張文博，閻磊，解淑艷，宋佳麗，季潤青，胡爽，李希，嚴(yán)小芳，鄭昕，邵鳳民，李靜

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，大氣顆粒物（主要包含PM2.5、PM10）污染每年導(dǎo)致全球400 余萬人死亡[1]。大氣污染長期或短期暴露均可顯著引起死亡及急性心肌梗死、心律失常和心力衰竭等疾病的發(fā)生[2-4]。大量研究表明，PM2.5對心腦血管疾病的影響存在滯后效應(yīng)和累積效應(yīng)[5-6]。

雖然關(guān)于PM2.5對心腦血管疾病短期暴露健康效應(yīng)的研究較多，但基于我國PM2.5監(jiān)測數(shù)據(jù)和我國人群的相關(guān)研究證據(jù)仍不充分。我國在全國范圍內(nèi)系統(tǒng)監(jiān)測PM2.5污染情況始于2013 年[7]，因此使用我國監(jiān)測數(shù)據(jù)開展的研究時(shí)間較晚，多數(shù)短期暴露的有力證據(jù)源于國外研究，有關(guān)我國PM2.5短期暴露的滯后效應(yīng)和累積效應(yīng)的結(jié)論尚不明確；歐美國家的PM2.5污染情況與我國差距明顯[8]，PM2.5在更高濃度時(shí)的短期健康效應(yīng)同樣不明確。因此有必要基于我國PM2.5監(jiān)測數(shù)據(jù)和我國人群，探索PM2.5短期暴露的滯后效應(yīng)和累積效應(yīng)對心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)的影響。

本研究基于河南省人民醫(yī)院的住院病例數(shù)據(jù)，探索PM2.5短期暴露的滯后效應(yīng)和累積效應(yīng)對心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)的影響，旨在為改善防護(hù)工作、減輕大氣污染對健康的危害提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象資料

患者資料來源于河南省人民醫(yī)院2015 年1 月1 日至2018 年6 月26 日期間的全部病案首頁資料，包括性別、年齡、入院及出院日期、入院及出院主要診斷等。病例的診斷結(jié)果采用《GB/T14396-2016疾病分類與代碼》[9]要求的編碼形式。參照既往研究已證實(shí)的與顆粒物污染相關(guān)的疾病[10]，研究人員利用編碼從病案首頁數(shù)據(jù)庫中提取“出院主要診斷”為下列6 類事件的患者：冠心病、急性心肌梗死、心力衰竭、心律不齊、短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中。在上述時(shí)間段內(nèi)多次就診者，本研究僅納入首次就診信息。

由于大氣污染物資料[PM2.5、PM10、二氧化硫（SO2）、二氧化氮（NO2）、一氧化碳（CO）、臭氧（O3）每日平均濃度值]和氣象資料（每日平均氣溫、每日平均相對濕度）均為鄭州市資料，因此按照住址信息將患者限定為鄭州市居民。同時(shí)結(jié)合上述兩項(xiàng)資料的時(shí)間覆蓋范圍、排除關(guān)鍵變量缺失（患者編號(hào)、住址信息、住院時(shí)間、入院診斷等）等情況后，確定最終的研究人群。

1.2 大氣污染物資料

同期鄭州市大氣污染物監(jiān)測資料來源于“全國城市空氣質(zhì)量實(shí)時(shí)發(fā)布平臺(tái)”的歷史數(shù)據(jù)。資料內(nèi)容包括PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO“城市每日24小時(shí)平均濃度值”和O3“城市日最大8 小時(shí)濃度平均值”。

1.3 氣象資料

同期氣象資料來源于“中國氣象數(shù)據(jù)網(wǎng)”。本研究中納入的鄭州市“逐日地面氣象觀測資料”包含日平均氣溫和日平均相對濕度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究對鄭州市2015 年1 月1 日至2018 年6月26 日的大氣污染、氣候狀況采用均值、標(biāo)準(zhǔn)差、四分位數(shù)、極值的形式描述，均值為該時(shí)間段內(nèi)所有日均值的算術(shù)均數(shù)。污染物間相關(guān)性分析采用Spearman 秩相關(guān)的分析方法。

本研究采用雙向匹配的病例交叉設(shè)計(jì)，在控制氣象因素（溫度、相對濕度）后評價(jià)PM2.5短期暴露對于心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)的影響[11-12]。在選擇對照時(shí)采取時(shí)間分層的方式，在結(jié)局事件發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)前后，間隔相同時(shí)間（3 周），確定對照發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)，即病例和對照發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)處于“同一個(gè)星期幾”，此種方法可以有效避免PM2.5分布的“星期效應(yīng)”[13]。同時(shí)，同一組病例和對照的滯后期保持一致，例如，當(dāng)病例的滯后期為3 天時(shí)，前后兩個(gè)對照的滯后期同為3 天。雙向匹配的病例交叉設(shè)計(jì)可有效避免大氣污染物時(shí)間趨勢帶來的偏倚[12]。

本研究先得出采用不同滯后期（0～15 天）的健康效應(yīng)（OR 值），再對滯后期內(nèi)每一天的滯后效應(yīng)進(jìn)行累積，獲得該時(shí)間段內(nèi)的累積效應(yīng)。lag0 的PM2.5的平均暴露濃度為當(dāng)日濃度，lag1 的PM2.5暴露濃度為發(fā)生事件當(dāng)日前1 天的PM2.5日均值，其余滯后期的暴露濃度依次類推[14]。具體模型如下：

Logit (Pt)=βPMlagt+Tt+RHt+α

模型說明：Pt，發(fā)生污染后第t 天污染物滯后效應(yīng)導(dǎo)致的心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)；β，回歸系數(shù)；PMlagt延遲第t 天的污染物濃度；T，日均氣溫；RH，日平均相對濕度；α，殘差。第0 到第t 天的累積效應(yīng)表示為β0+β1+……βt，累積效應(yīng)的OR 值為eβ0+β1+……βt[15]。運(yùn)用上述模型建立“單污染物模型”（污染物變量部分只納入PM2.5）和“多污染物模型”（污染物變量部分納入PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3），多污染物模型旨在調(diào)整其他污染物后，分析PM2.5短期暴露對心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)的影響是否改變。

基于SAS 9.4 軟件進(jìn)行上述統(tǒng)計(jì)分析，得出PM2.5濃度每升高10 μg/m3時(shí)，心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)的改變。P＜0.05 視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究人群基本特征（表1）：2015 年1 月1 日至2018 年6 月26 日期間，河南省人民醫(yī)院可納入研究的心腦血管病住院患者5 194 例；男性比例高于女性（57.4% vs 42.6%）；患者平均年齡為（48.5±22.8）歲，56～75 歲的患者占50.4%（2 618 例）。出院主要診斷為冠心病的患者數(shù)量最多，3 646 例（70.2%）；其次為短暫性腦缺血發(fā)作患者，628 例（12.1%），急性心肌梗死、心律不齊、腦卒中和心力衰竭的患者分別有258 例（5.0%）、243 例（4.7%）、211 例（4.1%）和208 例（4.0%）。

表1 研究人群基本特征[例(%)]

2015～2018 年鄭州市主要大氣污染物及氣象因素的基本特征（表2）：2015 年1 月1 日至2018 年6月26 日，鄭州市PM2.5日均濃度平均值為80.8 μg/m3，PM10日均濃度平均值為145.5 μg/m3，臭氧日均濃度平均值為101.6 μg/m3，其他主要大氣污染物及溫度、濕度的同期基本情況見表2。

表2 2015～2018 年鄭州市主要大氣污染物及氣象因素基本特征 (μg/m3)

主要大氣污染物間Spearman 相關(guān)分析（表3）：分析顯示，鄭州市6 種主要污染物之間，除O3外，其余均互呈正相關(guān)關(guān)系（P 均＜0.05)。各污染物濃度間相關(guān)性較高。

表3 2015～2018 年鄭州市主要大氣污染物間的Spearman 相關(guān)分析

單污染物模型中PM2.5短期暴露對心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)影響的滯后效應(yīng)（圖1A）：在單污染物模型中，滯后2～5 天（lag2～lag5）及滯后8～13 天（lag8～lag13）的滯后效應(yīng)對心腦血管住院風(fēng)險(xiǎn)有顯著影響。在lag2～lag5 中，PM2.5日均濃度每升高10 μg/m3，其對應(yīng)的OR 值分別為1.009（95%CI：1.001～1.018）、1.012（95%CI：1.003～1.022）、1.012（95%CI：1.002～1.023）、1.014（95%CI：1.002～1.026）；在lag8～lag13 中，PM2.5日均濃度每升高10 μg/m3，其對應(yīng)的OR 值分別為1.020（95%CI：1.007～1.034）、1.029（95%CI：1.015～1.043）、1.036（95%CI：1.021～1.051）、1.036（95%CI：1.021～1.051）、1.038（95%CI：1.022～1.053）、1.021（95%CI：1.005～1.038）。當(dāng)滯后期為12 天時(shí)，OR 值達(dá)到最大，為 1.038。

多污染物模型中PM2.5短期暴露對心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)影響的滯后效應(yīng)（圖1B）：在多污染物模型中，調(diào)整PM10、SO2、NO2、CO、O3等污染物濃度后，PM2.5短期暴露對心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)的影響不再顯著。

單污染物模型中PM2.5短期暴露對心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)影響的累積效應(yīng)（圖2）：在單污染物模型滯后效應(yīng)顯著的兩段滯后期內(nèi)，累積效應(yīng)整體均呈上升趨勢（Ptrend＜0.05）。滯后8～13 天時(shí)，PM2.5短期暴露的累積效應(yīng)達(dá)到最大，累積β 值為0.177，PM2.5濃 度 每 升 高10 μg/m3，累 積OR 值 為1.194（95%CI：1.176～1.212）。

敏感性分析：本研究共納入6 類心腦血管疾病作為復(fù)合終點(diǎn)，其中出院主要診斷為冠心病的患者數(shù)量最多，且人數(shù)超過70%，因此針對冠心病患者進(jìn)行敏感性分析，觀察PM2.5短期暴露對冠心病患者住院風(fēng)險(xiǎn)的滯后效應(yīng)和累積效應(yīng)是否穩(wěn)健。分析結(jié)果顯示，在單污染物模型中，滯后9～13 天時(shí)，PM2.5短期暴露對冠心病患者住院風(fēng)險(xiǎn)的滯后效應(yīng)顯著，且滯后12 天時(shí)OR 值最大。滯后9～13天 的OR 值 分 別 為1.033（95%CI：1.006～1.040）、1.030（95%CI：1.013～1.048）、1.033（95%CI：1.015～1.050）、1.036（95%CI：1.017～1.053）、1.021（95%CI：1.002～1.041）。在多污染模型中，滯后效應(yīng)不顯著。單污染物模型在9～13 天的滯后期內(nèi)，PM2.5短期暴露對冠心病患者住院風(fēng)險(xiǎn)的累積β 值為0.140，累積OR 值為1.151（95%CI：1.140～1.161）。以冠心病為終點(diǎn)事件的分析結(jié)果與6 類疾病復(fù)合終點(diǎn)的分析結(jié)果接近。

圖1 單污染物（1A）和多污染物（1B）模型中PM2.5 濃度每升高10 μg/m3 對心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)影響的滯后效應(yīng)

圖2 單污染物模型中PM2.5 短期暴露對心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)影響的累積效應(yīng)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)PM2.5短期暴露對心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)的影響存在滯后效應(yīng)和累積效應(yīng)，且主要見于PM2.5濃度升高之后兩周內(nèi)。PM2.5短期暴露滯后2～5 天及8～13 天時(shí)顯著增加心腦血管疾病的住院風(fēng)險(xiǎn)，滯后12 天時(shí)風(fēng)險(xiǎn)最大，PM2.5濃度每升高10 μg/m3，相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)約增加4%。與之相似，在8～13 天的滯后期內(nèi)，PM2.5短期暴露的累積效應(yīng)達(dá)到最大，PM2.5平均濃度每升高10 μg/m3，相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加近20%。

本研究觀察到，PM2.5短期暴露增加心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)的最大滯后效應(yīng)和最大累積效應(yīng)發(fā)生時(shí)間均晚于既往文獻(xiàn)報(bào)道，且累積效應(yīng)對心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)的增加作用明顯大于既往文獻(xiàn)報(bào)道。Pope 等[16]關(guān)于顆粒物污染短期暴露與缺血性心臟病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究表明，滯后0、1 天時(shí)，PM2.5短期暴露對急性冠狀動(dòng)脈事件影響的滯后效應(yīng)均比較顯著，且滯后0 天即發(fā)病當(dāng)天的滯后效應(yīng)最大，PM2.5每升高10 μg/m3，急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5%。Belleudi 等[17]關(guān)于顆粒物污染與心血管疾病急診入院的研究表明，滯后0～6 天時(shí)，PM2.5暴露對心力衰竭住院影響的滯后效應(yīng)均顯著，且入院當(dāng)天滯后效應(yīng)最大，PM2.5濃度每升高10 μg/m3，心力衰竭急診入院率增加2%。Xu 等[6]針對大氣顆粒物污染對心血管急診入院影響的結(jié)果表明，PM2.5暴露滯后0～5 天時(shí)的累積效應(yīng)最大，PM2.5平均濃度每升高10 μg/m3，心血管疾病急診入院率增加＜1%。Yu等[18]針對5 545例心肌梗死患者開展的研究表明，PM2.5暴露滯后0～1 天時(shí)的累積效應(yīng)最大，PM2.5平均濃度每升高10 μg/m3，心肌梗死入院率增加1%。

本研究與既往研究存在差異，考慮與連續(xù)或相近重污染天氣疊加有關(guān)。本研究觀察期間，PM2.5濃度超過100 μg/m3的天數(shù)超過1/4，意味著重污染天氣連續(xù)或短期內(nèi)疊加現(xiàn)象十分明顯，使得累積效應(yīng)可能實(shí)際上反映了多次暴露的疊加累計(jì)效應(yīng)。此外，我國心腦血管疾病患者從發(fā)病到住院存在明顯延遲[19]，可能會(huì)使我們觀察到的滯后效應(yīng)和累積效應(yīng)達(dá)峰時(shí)間較真實(shí)的PM2.5暴露對發(fā)病效應(yīng)的達(dá)峰時(shí)間更滯后。一方面，患者對心腦血管疾病癥狀不了解，就診不及時(shí)情況較普遍。另一方面，河南省人民醫(yī)院作為大型三級甲等醫(yī)院，住院床位使用率很高，部分患者發(fā)病后可能因病房無床而無法及時(shí)住院，先在急診留觀等待一段時(shí)間。

單污染物模型中，部分滯后期內(nèi)PM2.5短期暴露的滯后效應(yīng)顯著，但多污染物模型中則均不顯著。這一結(jié)果表明，PM2.5短期暴露與其他污染物對心腦血管疾病住院風(fēng)險(xiǎn)的影響不具有獨(dú)立作用。由于污染物濃度間相關(guān)性較大，因此多污染模型得到的并不顯著的滯后效應(yīng)無法真實(shí)反映PM2.5短期暴露對住院風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響。

本研究存在以下局限性。首先，我們沒有收集患者每日的室外暴露時(shí)間，當(dāng)患者位于室內(nèi)時(shí)，PM2.5的暴露水平將大大降低，這導(dǎo)致高估大氣PM2.5的暴露濃度[20]；其次，雖然采用經(jīng)典的病例交叉對照的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可以平衡部分患者自身因素造成的偏倚，但仍存在部分特征在病例滯后期和對照滯后期內(nèi)無法完全匹配，例如個(gè)體的精神、情緒狀態(tài)等因素；第三，我們未能納入鄭州市全部住院數(shù)據(jù)。然而河南省人民醫(yī)院規(guī)模很大，其就診量在鄭州市多家三甲綜合醫(yī)院中靠前[21]，是鄭州市居民重癥住院的首選醫(yī)院之一。最后，部分發(fā)病患者可能于住院前就已死亡，這將導(dǎo)致估算的整體OR 值偏低。

綜上所述，PM2.5短期暴露會(huì)增加心腦血管疾病的住院風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)存在滯后效應(yīng)和累積效應(yīng)。本研究為心腦血管疾病患者在重污染天氣時(shí)的健康防護(hù)提供了科學(xué)依據(jù)和啟示，建議心腦血管疾病較高風(fēng)險(xiǎn)者在重污染天氣出現(xiàn)兩周以內(nèi)，應(yīng)盡量減少戶外活動(dòng)，在戶外活動(dòng)時(shí)應(yīng)采取佩戴口罩等明確有效的防護(hù)措施。