第64例：臨床表現(xiàn)結(jié)節(jié)紅斑、下肢乏力、活動(dòng)后憋氣

朱園園 韓業(yè)晨 方理剛

100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

患者女性，15歲，因“四肢結(jié)節(jié)紅斑1年，活動(dòng)后喘憋1個(gè)月”于2015年8月24日入院。患者于2014年中旬出現(xiàn)雙下肢紅斑，隆起皮面，有壓痛，伴持續(xù)低熱，最高體溫37.5 ℃，伴盜汗，無咳嗽、咳痰，同時(shí)出現(xiàn)活動(dòng)時(shí)雙下肢疼痛、乏力。外院予中藥等治療后，紅斑逐漸消退，體溫恢復(fù)正常，雙下肢疼痛好轉(zhuǎn)，但仍間斷感活動(dòng)時(shí)下肢乏力，未繼續(xù)診治。2015年7月患者再次出現(xiàn)左前臂紅斑，性質(zhì)同前，同時(shí)出現(xiàn)活動(dòng)耐量下降，爬2層樓梯喘憋，偶夜間憋醒，咳嗽、咳白色泡沫樣痰，尿量減少，食欲下降、間斷進(jìn)食后惡心、嘔吐，雙下肢、腰骶部、眼瞼可凹性水腫。就診于外院，查血常規(guī)：白細(xì)胞10.7×109/L，中性粒細(xì)胞8.15×109/L，血紅蛋白133 g/L，血小板278×109/L；腎功能(—)；N末端B型利鈉肽原12 653 pg/ml；超聲心動(dòng)圖：全心輕度增大(左室舒張末內(nèi)徑52 mm)，雙室收縮功能減低，左室射血分?jǐn)?shù)22%～28%(M型)，左心腔內(nèi)高回聲，考慮血栓，輕度肺高壓(43～56 mmHg)；胸部CT：左上肺團(tuán)塊影，雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影、密度增高影及樹芽征。予呋塞米、螺內(nèi)酯治療，水腫較前略好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)痰中帶鮮血，每日2～4次，每次5 ml左右，伴憋氣加重，無胸痛，為進(jìn)一步診治收入我院?；颊咂鸩∫詠恚裾J(rèn)口腔、外陰潰瘍，脫發(fā)明顯，否認(rèn)光過敏、關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象、眼紅、眼痛等。入院前一個(gè)月食欲欠佳，大便正常，體重增加2.5～3 kg。既往體健。個(gè)人史、家族史無特殊。入院查體：血壓161/114 mmHg(左上肢)，140/測(cè)不出mmHg(右上肢)，下肢血壓測(cè)不出，心率120 次/min，體質(zhì)指數(shù)21.6 kg/m2。左前臂紅斑，突出皮面，有壓痛。頸靜脈充盈。雙肺呼吸音粗。心界擴(kuò)大，律齊，無雜音。肝肋下2～3指，移動(dòng)性濁音(—)。雙下肢輕度可凹性水腫，右橈動(dòng)脈搏動(dòng)弱，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)未及。

分析患者為青少年女性，根據(jù)病史采集，病程分為兩個(gè)階段。前期表現(xiàn)為下肢結(jié)節(jié)紅斑，伴低熱、乏力等全身癥狀，未系統(tǒng)診治。后期表現(xiàn)為皮疹再發(fā)，伴多系統(tǒng)受累，包括：(1)心臟：臨床表現(xiàn)為全心衰竭，超聲示全心輕度擴(kuò)大，雙室收縮功能明顯減低，心腔內(nèi)附壁血栓形成；(2)呼吸系統(tǒng)：有咳痰、咯血，CT見左上肺團(tuán)塊影，雙下肺多發(fā)斑片影；(3)血管病變：血壓升高，雙上肢血壓不對(duì)稱及雙下肢足背動(dòng)脈搏動(dòng)未觸及?；颊唠m然存在多系統(tǒng)受累，但全心衰竭表現(xiàn)最為突出和嚴(yán)重，應(yīng)首先從導(dǎo)致全心衰竭的病因考慮診斷和鑒別診斷。導(dǎo)致心力衰竭的病因分為三大類：第一為心肌本身病變，包括缺血性心肌病、理化因素對(duì)心肌的損害、免疫介導(dǎo)和炎癥損害、浸潤(rùn)性疾病、代謝紊亂、遺傳異常；第二為心律失常；第三為異常負(fù)荷狀態(tài)，包括高血壓、瓣膜病、先天性心臟病、心包和心內(nèi)膜心肌病變、高動(dòng)力狀態(tài)、容量負(fù)荷過重等。本例患者是青少年女性，全心衰竭伴其他多系統(tǒng)受累，應(yīng)考慮系統(tǒng)性疾病，尤其是免疫介導(dǎo)的心肌損傷。雖長(zhǎng)期未控制的高血壓可引起多個(gè)靶器官損傷，但患者的臨床表現(xiàn)和超聲心動(dòng)圖均不符合典型的高血壓心臟病。

入院后完善化驗(yàn)檢查。血常規(guī)：白細(xì)胞8.92×109/L，中性粒細(xì)胞占52.5%，嗜酸性粒細(xì)胞占0.4%，血紅蛋白143 g/L，血小板182×109/L；動(dòng)脈血?dú)?不吸氧)：pH 7.525，二氧化碳分壓27.6 mmHg，氧分壓92.5 mmHg，乳酸3.7 mmol/L；凝血：D-二聚體15.20 mg/L，凝血酶原時(shí)間17.7 s，部分活化凝血酶原時(shí)間34.7 s，纖維蛋白原2.42 g/L；生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶22 U/L，總/直接膽紅素29.9/14.3 μmol/L，肌酐66 μmol/L，鉀3.9 mmol/L；心肌酶：肌酸激酶 137 U/L，肌酸激酶同工酶0.7 μg/L，肌鈣蛋白0.078 μg/L；N末端B型利鈉肽原14 761 pg/ml，B型利鈉肽2 009 pg/ml；高敏C反應(yīng)蛋白133.13 mg/L，血沉56 mm/第1小時(shí)；補(bǔ)體、免疫球蛋白定量、抗核抗體18項(xiàng)、抗可溶性核抗原抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、類風(fēng)濕因子(—)；狼瘡抗凝物、心磷脂抗體、抗β2GP1(—)；血清蛋白電泳、血免疫固定電泳、尿免疫固定電泳均(—)；腫瘤標(biāo)志物(—)；甲狀腺功能(—)；TORCH抗體(—)；TB細(xì)胞亞群：未見CD8+T細(xì)胞異常激活；痰病原學(xué)(細(xì)菌、真菌、隱球菌、努卡菌、結(jié)核/非結(jié)核分枝桿菌)(—)×3；結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(TSPOT.TB)、隱球菌抗原、G試驗(yàn)(—)。心電圖示竇性心動(dòng)過速，心率103次/min，未見ST-T改變。超聲心動(dòng)圖示心肌病變，全心增大，雙室室壁運(yùn)動(dòng)幅度普遍減低，雙室收縮功能重度減低，左室射血分?jǐn)?shù)12%(雙平面法)，三尖瓣環(huán)收縮期位移7 mm，左室限制性舒張功能減低，雙室內(nèi)血栓(左室內(nèi)可見大小62 mm×20 mm和40 mm×13 mm附壁血栓，右室內(nèi)可見大小24 mm×8 mm附壁血栓)，輕度肺高壓，少量心包積液(圖1)。因患者病情危重，難以耐受出室檢查，完善床旁血管超聲，可見右側(cè)頸、椎、鎖骨下動(dòng)脈正常；右側(cè)肱動(dòng)脈近心段局限性重度狹窄，范圍長(zhǎng)約3.5 cm，最窄處管腔內(nèi)徑約0.10 cm，最大血流速度296 cm/s；左側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚；左側(cè)椎、鎖骨下、肱動(dòng)脈正常；腹主動(dòng)脈及分支未見明顯異常；雙腎內(nèi)動(dòng)脈血流信號(hào)分布稀疏，考慮與心功能不全相關(guān)；雙側(cè)股總、股淺動(dòng)脈管壁增厚、狹窄，左側(cè)為著。

LA：左心房；LV：左心室；RA：右心房；RV：右心室；紅色箭頭指示左右心室內(nèi)附壁血栓形成圖1 患者治療前超聲心動(dòng)圖(心尖四腔心切面)

分析結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查，考慮到多發(fā)性大動(dòng)脈炎(Takayasu arteritis，TAK)。根據(jù)1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下6項(xiàng)中的3項(xiàng)者可診斷TAK：(1)發(fā)病年齡≤40歲：即40歲前出現(xiàn)癥狀或體征；(2)肢體間歇性運(yùn)動(dòng)障礙：活動(dòng)時(shí)1個(gè)或多個(gè)肢體出現(xiàn)逐漸加重的乏力和肌肉不適，尤以上肢明顯；(3)肱動(dòng)脈搏動(dòng)減弱：一側(cè)或雙側(cè)肱動(dòng)脈搏動(dòng)減弱；(4)血壓差>10 mmHg：即雙側(cè)上肢收縮壓差>10 mmHg；(5)鎖骨下動(dòng)脈及主動(dòng)脈雜音：即一側(cè)或雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈或腹主動(dòng)脈聞及雜音；(6)血管造影異常：主動(dòng)脈一級(jí)分支或上下肢近端的大動(dòng)脈狹窄或閉塞，病變常為局灶或節(jié)段性，且不是由動(dòng)脈硬化、纖維肌發(fā)育不良或類似原因引起。此診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感度和特異度分別為90.5%和97.8%。本例患者至少符合前4項(xiàng)，滿足TAK的診斷標(biāo)準(zhǔn)。TAK導(dǎo)致心臟受累并不少見，且心臟受累通常是TAK患者死亡的主要原因。TAK可從各個(gè)機(jī)制上影響心臟，且可影響心臟的各個(gè)方面，包括前負(fù)荷增加(主動(dòng)脈關(guān)閉不全)、后負(fù)荷過重(主動(dòng)脈或腎動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的高血壓)、心肌缺血(冠狀動(dòng)脈炎、早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化)、心肌炎、心包炎、肺高壓導(dǎo)致的右心衰竭等[1]。TAK患者出現(xiàn)急性心力衰竭表現(xiàn)，且無瓣膜或冠狀動(dòng)脈受累的情況下需要考慮急性心肌炎，此時(shí)超聲多符合擴(kuò)張型心肌病的表現(xiàn)，心肌活檢可見心肌細(xì)胞壞死、溶解，間質(zhì)內(nèi)局灶單核細(xì)胞浸潤(rùn)。有研究認(rèn)為TAK患者中50%會(huì)出現(xiàn)心肌炎，大多數(shù)是亞臨床受累，造成急性心肌炎的機(jī)制考慮為心肌局部穿孔素、主要組織相容性復(fù)合體分子表達(dá)增多介導(dǎo)的細(xì)胞毒損傷[2]。北京協(xié)和醫(yī)院曾分析總結(jié)過TAK心臟受累的臨床表現(xiàn)，回顧分析了1987—2010年確診的45例TAK合并心臟損害住院患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)存在心臟損害的占同期確診TAK的8.6%(45/524)，45例患者中高血壓心臟病16例、心肌病變12例、心臟瓣膜病變8例(主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全6例，二尖瓣關(guān)閉不全2例)、冠狀動(dòng)脈病變3例、肺動(dòng)脈高壓右心衰竭2例、混合型4例[3]?？梢奣AK心肌受累的患者并不少見。

入院后給予患者呋塞米、螺內(nèi)酯，地高辛，補(bǔ)鉀及營(yíng)養(yǎng)支持，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者咯血情況下給予低分子肝素4 000 U每12小時(shí)皮下注射抗凝治療后過度至華法林。入院第3天起給予甲強(qiáng)龍40 mg/d靜點(diǎn)、環(huán)磷酰胺0.4 g每周1次靜點(diǎn)、異煙肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺四聯(lián)抗結(jié)核，同時(shí)給予抑酸、防骨質(zhì)疏松、護(hù)肝治療。入院第6天起加用酒石酸美托洛爾、培哚普利抗心力衰竭治療，并根據(jù)血壓、心率調(diào)整至最大耐受劑量，期間監(jiān)測(cè)肌酐、電解質(zhì)水平穩(wěn)定。

分析由于TAK發(fā)病率低，且受累血管的病理標(biāo)本難以獲得，關(guān)于TAK的發(fā)病機(jī)制一直未能完全明確。然而，由于TAK在亞洲、非洲和南美洲這些結(jié)核高發(fā)的地區(qū)發(fā)病率較高，且TAK患者中有1/4曾經(jīng)或同時(shí)被診斷為結(jié)核性淋巴結(jié)炎，遠(yuǎn)高于普通人群；在部分TAK患者的受累血管中，可以看到與結(jié)核感染典型病理表現(xiàn)類似的肉芽腫和朗格罕巨細(xì)胞，故考慮結(jié)核感染可能與TAK發(fā)病相關(guān)。然而在TAK死亡患者尸檢的血管壁中未檢測(cè)到明確的結(jié)核桿菌，只是結(jié)核桿菌核酸片段的陽性檢出率顯著增高，考慮結(jié)核感染可能僅參與了誘發(fā)TAK的過程。由于人類自身和結(jié)核菌的熱休克蛋白結(jié)構(gòu)高度保守，推測(cè)結(jié)核感染可能誘發(fā)了動(dòng)脈外膜的自身免疫反應(yīng)[4]。本例患者雖然TSPOT.TB結(jié)果陰性，且多次痰抗酸染色及結(jié)核培養(yǎng)陰性，但因考慮到結(jié)核感染與TAK的相關(guān)性，結(jié)合患者肺部的影像學(xué)特點(diǎn)及近期擬加用大劑量激素治療，我們還是給予了患者正規(guī)抗結(jié)核治療。

患者經(jīng)過上述治療，病情好轉(zhuǎn)，進(jìn)一步完善影像學(xué)檢查。CT冠狀動(dòng)脈造影未見異常；心肌靜息核素灌注顯像未見異常；心臟磁共振成像示室間隔及左室下壁心肌內(nèi)多發(fā)小片延遲強(qiáng)化；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像未見大血管壁異常代謝增高，雙肺多發(fā)代謝增高影，右肺為著，考慮炎性病變；CT肺動(dòng)脈造影見右肺動(dòng)脈多發(fā)栓塞(右中、下肺)，未見肺動(dòng)脈管壁增厚及狹窄，之前所見左上肺結(jié)節(jié)明顯減小，下肺滲出影減輕。結(jié)合入院前患者出現(xiàn)咯血等表現(xiàn)，考慮不除外右側(cè)心腔血栓脫落所致肺栓塞，繼續(xù)原治療方案。患者活動(dòng)耐量逐步改善，病房?jī)?nèi)活動(dòng)無不適，咳嗽、咳痰、咯血好轉(zhuǎn)，水腫消退。最終患者診斷為多發(fā)性大動(dòng)脈炎(右側(cè)肱動(dòng)脈、雙側(cè)股總、股淺動(dòng)脈受累、心肌受累)、肺內(nèi)結(jié)核感染不除外。維持原治療方案，于2015年9月24日出院。出院3個(gè)月返院隨訪，患者體力恢復(fù)好，可爬3層樓，快走時(shí)感左下肢乏力。血壓(左上肢)130/80 mmHg，(右上肢)120/測(cè)不出mmHg。復(fù)查超聲心動(dòng)圖見雙室壁運(yùn)動(dòng)恢復(fù)正常，左室射血分?jǐn)?shù)58%(M型)，附壁血栓消失；復(fù)查胸部CT見肺內(nèi)病變完全消失。治療方面，激素規(guī)律減量，環(huán)磷酰胺調(diào)整為霉酚酸酯0.75 g每日2次，停服華法林，加用阿司匹林0.1 g/d，繼續(xù)美托洛爾、培哚普利，停用抗結(jié)核治療。

A：雙腎動(dòng)脈狹窄(箭頭所示)；B：腹腔干狹窄(箭頭所示)；C：右頸內(nèi)動(dòng)脈近閉塞(箭頭所示)圖2 患者復(fù)查CT主動(dòng)脈造影

分析患者最終診斷為TAK，心肌受累方面通過針對(duì)原發(fā)病的治療及抗心力衰竭治療，心臟功能恢復(fù)正常。根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，TAK心肌受累的患者有90%處于病情活動(dòng)期，經(jīng)激素、免疫抑制劑治療后，81.8%的患者心肌病變好轉(zhuǎn)[3]，因此早期診斷和治療非常重要。本例患者存在的另一個(gè)特殊表現(xiàn)為肺部病變。TAK肺部受累通常表現(xiàn)為肺動(dòng)脈受累的后果，包括肺動(dòng)脈瘤形成，肺動(dòng)脈管壁增厚、狹窄，繼發(fā)肺高壓或肺梗死。但少數(shù)病例報(bào)道TAK也可累及肺實(shí)質(zhì)，可表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)、胸膜下實(shí)變或肺泡出血[5]。本例患者經(jīng)過治療，肺部病變吸收迅速，考慮抗結(jié)核治療很難起效如此迅速，TAK肺實(shí)質(zhì)受累可能性更大，最終選擇提前停用抗結(jié)核治療。

患者出院10個(gè)月返院隨訪，激素已減量至潑尼松7.5 mg/d，維持霉酚酸酯0.5 g每日2次口服。再發(fā)前壁結(jié)節(jié)紅斑，伴血壓升高，血壓(左上肢)180/120 mmHg。復(fù)查血沉90 mm/第1小時(shí)，高敏C反應(yīng)蛋白105.94 mg/L；超聲心動(dòng)圖示心臟結(jié)構(gòu)及功能正常；CT主動(dòng)脈造影示新發(fā)右頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄，近閉塞，及雙腎動(dòng)脈、腹腔干狹窄(圖2)?？紤]病情進(jìn)展，潑尼松加量至50 mg/d、霉酚酸酯加量至0.75 g每日2次，后調(diào)整為來氟米特20 mg/d，加用氨氯地平5 mg/d降壓治療。建議患者病情穩(wěn)定后評(píng)價(jià)腎動(dòng)脈介入治療指征。

本例提示，對(duì)于青年女性，若存在全心衰竭、高血壓起病，體檢時(shí)需仔細(xì)檢查動(dòng)脈血管，考慮到TAK這種疾病的可能性。早期針對(duì)原發(fā)病的治療聯(lián)合抗心力衰竭治療，可逆轉(zhuǎn)急性心肌炎性損傷，心臟功能恢復(fù)良好。

利益沖突：無