早熟方治療特發(fā)性中樞性性早熟患兒的臨床療效研究

石艷紅， 范文萃， 徐雯

（廣州市中醫(yī)醫(yī)院，廣東廣州 510130）

性早熟為兒童常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病之一，是指女孩在8歲、男孩在9歲以前出現(xiàn)第二性征的疾病[1]。性早熟分為外周性、中樞性和部分性性早熟，而未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的中樞性性早熟，稱(chēng)為特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）。隨著社會(huì)的發(fā)展，物質(zhì)生活水平的提高，該病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[2，3]。中醫(yī)藥治療ICPP具有療效穩(wěn)定、副作用相對(duì)較小的優(yōu)勢(shì)。本研究運(yùn)用具有嶺南特色中草藥為主組方的早熟方治療ICPP患兒，取得較好療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 所有觀察病例均來(lái)源于2017年5月至2018年11月在廣州市中醫(yī)醫(yī)院兒科性早熟專(zhuān)科門(mén)診及住院部接受治療的ICPP患兒，共80例。隨機(jī)分組：在Casio fx-3600計(jì)算器上應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字碼完成研究對(duì)象的隨機(jī)分配，將80例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組制定的《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)（2015）》[4]。①女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，以女童出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)。②生長(zhǎng)速度＞6 cm/年。③骨齡超過(guò)實(shí)際年齡1歲或1歲以上。④性腺增大：女童在B超下見(jiàn)卵巢容積＞1 mL，并可見(jiàn)多個(gè)直徑＞0.4 mm的卵泡；男童睪丸容積≥3.5 mL。⑤血清促性腺激素及性激素可達(dá)青春期水平。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》[5]，臨床表現(xiàn)為陰虛火旺兼肝郁化火者：乳房發(fā)育或月經(jīng)提前來(lái)潮，男孩生殖器增大，聲音變低沉，或有陰莖勃起；伴煩躁易怒，五心煩熱，盜汗，咽干口燥，胸脅脹悶，失眠多夢(mèng)，舌質(zhì)紅，苔少，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述ICPP的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合上述陰虛火旺兼肝郁化火的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡6～14歲，性別不限；④患兒家長(zhǎng)知情并同意參加本研究者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①中樞器質(zhì)性病變所致的性早熟患兒；②單純性乳房發(fā)育和單純性陰毛發(fā)育的患兒；③假性性早熟和其他遺傳內(nèi)分泌疾病所致的性早熟患兒；④合并其他系統(tǒng)的嚴(yán)重原發(fā)性疾病患兒。

1.5 治療方法

1.5.1 觀察組 給予中藥早熟方治療。中藥早熟方的組成：風(fēng)栗殼10 g，荔枝核10 g，芒果核10 g，炒龜板12 g，女貞子10 g，旱蓮草10 g，生地黃10 g，牛膝10 g，澤瀉10 g，知母10 g，黃柏10 g，佛手10 g，川楝子10 g，山藥10 g，甘草3 g。每日1劑，由本院制劑室統(tǒng)一采用JH07240/3002型煎藥機(jī)進(jìn)行煎煮并封裝為2袋（約250 mL）。用法及療程：口服，每次1袋，每天2次，療程為3個(gè)月。

1.5.2 對(duì)照組 給予甲地孕酮片治療。用法：甲地孕酮片（青島國(guó)海生物制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010074）口服，每日6～8 mg，分3次服用；臨床上乳核明顯變軟縮小后，漸減為每日3～4 mg，分2～3次服用，療程為3個(gè)月。

1.6 觀測(cè)指標(biāo)

1.6.1 安全性觀測(cè) ①用藥期間的不良反應(yīng)情況；②血尿常規(guī)檢查；③心肝腎功能檢查。

1.6.2 療效性觀測(cè) ①臨床癥狀的觀察：觀察藥物對(duì)患兒急躁易怒、胸脅脹悶、睡眠、口干、二便等臨床癥狀的影響。臨床癥狀量化分級(jí)表見(jiàn)表1。②臨床體征的觀察：觀察藥物對(duì)患兒乳房直徑大小、疼痛程度、硬結(jié)數(shù)量和大小等臨床體征的影響。

1.6.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后各檢測(cè)1次以下指標(biāo)。①血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）及雌二醇（E2）水平檢測(cè)；②乳腺紅外線掃描檢查；③盆腔B超檢測(cè)子宮、卵巢容積及卵泡情況；④骨齡（BA）的測(cè)定：左手腕關(guān)節(jié)（包括腕骨、橈尺骨下端）X線正位片測(cè)定骨齡。

表1 臨床癥狀量化分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)表Table 1 Grading of the clinical symptoms

1.7 療效評(píng)定 參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定的《24個(gè)專(zhuān)業(yè)105個(gè)病種中醫(yī)診療方案》[6]中有關(guān)“乳疬”的療效標(biāo)準(zhǔn)。①臨床痊愈：睪丸、乳房縮小到青春前期，女童陰道分泌物和陰道出血消失，月經(jīng)及遺精消失，陰毛生長(zhǎng)停止；骨齡與身高齡相等；B超卵巢容積＜1 mL；男童睪丸容積≤4 mL，F(xiàn)SH＜5 U/L，LH＜2.5 U/L。②好轉(zhuǎn)：睪丸、乳房明顯縮?。慌幍婪置谖锖完幍莱鲅?，陰毛生長(zhǎng)緩慢；骨齡與身高齡接近；B超卵巢容積1～2 mL；男童睪丸容積4～10 mL，F(xiàn)SH≤5 U/L，LH≤2.5 U/L。③未愈：睪丸、乳房及外陰無(wú)明顯變化，女童陰毛繼續(xù)生長(zhǎng)；骨齡與身高齡≥1年；B超卵巢容積≥2 mL；男童睪丸容積≥4 mL，F(xiàn)SH≥5 U/L，LH≥2.5 U/L。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法 收集所有臨床資料，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(-x±s)表示，自身治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒基線資料比較 觀察組40例患兒中，女38例，男2例；年齡6～12歲，平均（8.61±1.39）歲；病程1個(gè)月～1.5年，平均（0.54±0.34）年。對(duì)照組40例患兒中，女39例，男1例；年齡6～12.5歲，平均（8.35±1.30）歲；病程1個(gè)月～1.5年，平均（0.54±0.34）年。2組患兒的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患兒臨床療效比較 表2結(jié)果顯示：治療3個(gè)月后，觀察組總有效率為92.5%，對(duì)照組為75.0%，組間比較，觀察組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組患兒臨床療效比較Table 2 Comparison of the clinical efficacy in the two groups n（p/%）

2.3 2組患兒治療前后乳房與硬結(jié)大小比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2組患兒的乳房與硬結(jié)大小比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患兒乳房與硬結(jié)大小均較治療前明顯縮?。≒＜0.05），且觀察組在縮小乳房與硬結(jié)大小方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組患兒治療前后乳房及硬結(jié)大小比較Table 3 Comparison of the breast volume and scleroma size in the two groups before and after treatment （-x±s，d/cm）

2.4 2組患兒治療前后臨床癥狀積分比較 表4結(jié)果顯示：治療前，2組患兒急躁易怒、胸脅脹悶、睡眠、口干咽痛、二便情況等各項(xiàng)臨床癥狀積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組各項(xiàng)臨床癥狀積分均較治療前改善（P＜0.05），而對(duì)照組僅急躁易怒及二便情況有改善（P＜0.05）；組間比較，觀察組在改善各項(xiàng)臨床癥狀積分方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2組患兒治療前后臨床癥狀積分比較Table 4 Comparison of the scores of the clinical symptoms in the two groups before and after treatment （-x±s，s/分）

2.5 2組患兒治療前后血清FSH、LH和E2水平比較 表5結(jié)果顯示：治療前，2組患兒血清FSH、LH和E2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患兒血清E2水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），而血清FSH和LH水平雖較治療前有所下降，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后組間比較，觀察組在降低血清E2水平方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組患兒治療前后FSH、LH及E2水平比較Table 5 Comparison of the serum FSH，LH and E2 levels in the two groups before and after treatment(-x±s)

2.6 2組患兒治療前后子宮和卵巢容積大小比較 表6結(jié)果顯示：治療前，2組患兒子宮容積和卵巢大小比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患兒的子宮容積和2組患兒的雙側(cè)卵巢均較治療前有所縮小，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后組間比較，觀察組在縮小子宮容積方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 2組患兒治療前后子宮和卵巢容積大小比較Table 6 Comparison of the uterine volume and ovary size in the two groups before and after treatment （-x±s，V/mL）

2.7 安全性評(píng)價(jià) 治療過(guò)程中，2組患兒均無(wú)明顯不良反應(yīng)情況發(fā)生，患兒血尿常規(guī)和肝腎功能檢查均未見(jiàn)異常。

3 討論

特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）的主要危害在于心理上使兒童易煩躁、焦慮等，生理上使患兒成年后身高矮于同齡人。正因如此，性早熟已日益引起社會(huì)和家庭的關(guān)注，如何及早發(fā)現(xiàn)和診治，既是當(dāng)今的醫(yī)學(xué)難題，也是重要的社會(huì)問(wèn)題。西醫(yī)治療以促性腺激素釋放激素?cái)M似物（GnRH-A）為主，但由于其價(jià)格昂貴，患兒家長(zhǎng)難以接受，且副作用較大，治療時(shí)間較長(zhǎng)，在臨床上難于推廣應(yīng)用[7]。中醫(yī)藥治療ICPP療效穩(wěn)定，副作用相對(duì)較小，尤其是能顯著減緩兒童的骨骼生長(zhǎng)過(guò)程、防止骨骺過(guò)早融合而停止發(fā)育，從而較好地改善患兒的最終身高，故近年來(lái)已受到人們的普遍重視[8]。我們?cè)谡n題組既往研究基礎(chǔ)上，采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，進(jìn)一步觀察由滋陰補(bǔ)腎疏肝方藥組成的中藥早熟方治療ICPP患兒的臨床療效，以客觀評(píng)價(jià)中藥治療ICPP患兒的療效。

中醫(yī)藥對(duì)本病的治療是在中醫(yī)學(xué)辨證論治、整體觀念的理論指導(dǎo)下，針對(duì)兒童性早熟的病因病機(jī)，提出整體調(diào)節(jié)的治療方案，其作用機(jī)制是多靶點(diǎn)和多途徑的，通過(guò)調(diào)節(jié)陰陽(yáng)，使之回歸陰陽(yáng)平衡，從而達(dá)到治療目的。廣東地屬嶺南地區(qū)，氣候、地域及人文等方面都有別于我國(guó)的其他地區(qū)，疾病的特點(diǎn)也有別于其他地區(qū)[9]，因嶺南地區(qū)位于亞熱帶，終年氣溫較高，地勢(shì)潮濕，風(fēng)、濕、熱、雨為氣候變化的主要特征，加之平素多過(guò)度服用涼茶，多脾腎偏虛。因此，我們?cè)趶V東省名中醫(yī)徐雯教授治療性早熟經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)理論及證候規(guī)律、地域特點(diǎn)等的研究結(jié)果，歸納出性早熟的病因病機(jī)主要以陰陽(yáng)平衡失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致腎虛肝旺為特征。小兒乃稚陰稚陽(yáng)之體，陽(yáng)常有余而陰常不足，具有“腎常虛”、“肝常有余”、“脾常不足”的特性[10]。而性早熟患兒過(guò)食滋補(bǔ)之品、攝入含有激素等禽類(lèi)或食物，使體內(nèi)陰陽(yáng)平衡失調(diào)，陰虛火旺、相火妄動(dòng)，肝郁化火而出現(xiàn)一系列性早熟的表現(xiàn)[11]。

由此可見(jiàn)，本病以腎的陰陽(yáng)失衡為本，肝郁化火為標(biāo)，治療上以滋陰補(bǔ)腎疏肝為核心，運(yùn)用以具有明顯嶺南特色中草藥為主的組方“早熟方”進(jìn)行治療。方中荔枝核、風(fēng)栗殼、芒果核等為廣東特色藥材，芒果核及風(fēng)栗殼二者性味酸澀，酸屬木味，其先入肝；酸又屬陰味，其性收斂，故酸斂補(bǔ)陰，尤擅長(zhǎng)于滋陰補(bǔ)腎，疏肝散結(jié)；荔枝核性甘溫，味微苦，苦入心，心為肝之子，子能令母實(shí)；風(fēng)栗殼性甘平，二者甘溫并用，正如《素問(wèn)·藏氣法時(shí)論》所說(shuō)：“肝苦急，急食甘以緩之”，以達(dá)緩肝疏肝、行氣散結(jié)之功效。三者酸甘并進(jìn)，苦溫并用，具有行氣散結(jié)、化痰消腫等功效；配合佛手、川楝子疏肝調(diào)達(dá)肝氣，因川楝子苦寒降泄，能清肝火，泄郁熱，行氣止痛，用于肝郁化火所致的諸痛癥。方中還運(yùn)用黃柏配知母滋陰降火，黃柏泄命門(mén)陰中之火，知母清胃之燥熱，去火可以存陰；澤瀉配牛膝則瀉腎中之火，共達(dá)滋陰降火之功效；用炙龜板代替山茱萸以滋腎養(yǎng)陰；肝腎同源，女貞子配旱蓮草、生地黃可養(yǎng)肝腎之陰，滋陰降火；嶺南地區(qū)潮濕熱盛，易濕熱內(nèi)蘊(yùn)，損傷陰津，故在滋陰清熱平相火過(guò)程中，加入山藥健脾助運(yùn)除濕，以顧護(hù)脾胃運(yùn)化功能；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏滋陰補(bǔ)腎疏肝之功效。全方酸澀并用，溫清補(bǔ)益，攻補(bǔ)兼施，諸藥配合，并行不悖，使陰陽(yáng)寒熱虛實(shí)歸復(fù)于平和，從而達(dá)到治療性早熟的目的。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)運(yùn)用早熟方治療ICPP患兒，對(duì)陰虛兼有肝郁化火證型者療效顯著，臨床有效率達(dá)92.5%，說(shuō)明運(yùn)用滋陰補(bǔ)腎、疏肝散結(jié)法治療性早熟患兒值得臨床推廣應(yīng)用。研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組在改善性早熟患兒的乳房和硬結(jié)大小方面優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01），且在改善各項(xiàng)臨床癥狀方面也優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01），尤其對(duì)急躁易怒、胸脅悶痛及口干咽痛等癥狀的改善作用更為明顯，提示可能與早熟方中運(yùn)用大量疏肝行氣散結(jié)的風(fēng)栗殼、芒果核及荔枝核等藥物，切中性早熟患兒的病因病機(jī)特點(diǎn)有關(guān)，故臨床療效顯著。而觀察組和對(duì)照組治療后血清FSH、LH及E2等激素水平均較治療前有所下降，子宮和卵巢容積大小均較治療前有所縮小，但2組治療前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），僅E2水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明中藥可抑制促性腺激素的分泌，從而延緩兒童第二性征的發(fā)育及骨骺的整合，但對(duì)下丘腦—垂體—性腺軸（HPGA）的影響不大。

綜上所述，運(yùn)用中藥早熟方治療ICPP患兒，具有療效穩(wěn)定、副作用較小的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于改善臨床癥狀，延緩青春期啟動(dòng)有一定的作用，且對(duì)改善患兒的身心健康，減輕患兒家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)，都將產(chǎn)生良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。但由于缺乏大樣本、多中心臨床研究，故循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不充分；同時(shí)，如何選用針對(duì)HPGA軸有抑制功能的藥物來(lái)治療ICPP，這也將是我們今后研究的思路和方向。