阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和阿爾茨海默病相關(guān)性研究進(jìn)展

王楨 馮美江

AD和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)皆為全球性重要的公共衛(wèi)生問題，現(xiàn)已日益受到重視。相關(guān)研究表明，OSAHS病人進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)增加，并可進(jìn)一步加重AD的認(rèn)知障礙，且OSAHS與AD之間存在流行病學(xué)重疊和病理機(jī)制相關(guān)，提示二者存在密切的聯(lián)系。OSAHS作為睡眠障礙相關(guān)性疾病，早期發(fā)現(xiàn)、早期篩查、早期干預(yù)可顯著改善其預(yù)后，尤其是持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)作為OSAHS治療的基石，不僅能有效改善病人的癥狀，還可減緩認(rèn)知能力下降。本文就近年來OSAHS與AD之間的相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

1 概述

OSAHS是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，是指當(dāng)睡眠期間上呼吸道出現(xiàn)暫時(shí)性部分或完全關(guān)閉時(shí)，所發(fā)生的阻塞性呼吸暫停事件[1]。其特征是間歇性低氧血癥、高碳酸血癥、腦皮質(zhì)微覺醒、睡眠碎片化，伴有炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的增加[2]；臨床上主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾、他人目擊的呼吸暫停和日間嗜睡；常以每小時(shí)呼吸暫停低通氣的次數(shù)即睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI)來評估其嚴(yán)重程度，AHI在5～15為輕度，15～30為中度，>30為重度。研究發(fā)現(xiàn)，老年人OSAHS的患病率增加，并隨病情進(jìn)展可導(dǎo)致高血壓、冠心病、心律失常、腦血管意外、糖脂代謝紊亂等一系列并發(fā)癥[1]。

AD是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)生于老年和老年前期，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征，主要影響大腦皮層和海馬區(qū)域，臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間能力損害和計(jì)算力損害、人格和行為改變等，其患病率在全球逐年上升[3-5]，我國65歲以上的老年人發(fā)病率約為3%～4%[6]。AD作為一種進(jìn)展性疾病，不僅導(dǎo)致病人認(rèn)知功能的進(jìn)行性下降，還影響其日常生活能力，給照護(hù)者以及病人家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[7]。因此，探尋AD的可能病因，對AD做到早期管理和干預(yù)對于改善其預(yù)后至關(guān)重要。

近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS與AD之間存在著密切的聯(lián)系。

2 OSAHS與AD 的相互關(guān)系

2.1 OSAHS對AD 的影響 研究表明，OSAHS是AD的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[8]。一項(xiàng)對亞洲人群的縱向研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS病人在疾病進(jìn)程中罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]；在嚴(yán)重OSAHS病人中，其癡呆程度也更加明顯[10]。此外，OSAHS不僅直接提高病人AD的患病率，還可增加包括高血壓、糖尿病、冠心病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)[11-13]，這些疾病已被認(rèn)為是AD的高危因素[14]。OSAHS對認(rèn)知功能產(chǎn)生的影響，主要表現(xiàn)在注意力、記憶力和執(zhí)行功能受損[15]。OSAHS與AD在流行病學(xué)之間存在相關(guān)性，且OSAHS常在AD的早期出現(xiàn)。

2.2 AD對OSAHS的影響 一項(xiàng)對養(yǎng)老院群體的大型研究發(fā)現(xiàn)，相較于輕至中度認(rèn)知障礙以及認(rèn)知功能正常的群體，嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙病人患OSAHS的程度更加嚴(yán)重[10]。對AD人群以及其他癡呆人群的流行病學(xué)研究中，也發(fā)現(xiàn)了OSAHS的患病率相較于正常人群有所增加[16]。AD的典型病理改變，包括細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein, Aβ)沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFTs)，也被證明可導(dǎo)致睡眠模式的受損；另外，AD所造成的神經(jīng)元丟失以及腦內(nèi)灰質(zhì)和白質(zhì)的體積減少也可能與OSAHS有關(guān)[14]。

3 OSAHS影響AD的可能機(jī)制

OSAHS的持續(xù)低氧血癥、睡眠片段化以及日間嗜睡可能通過以下多種機(jī)制促進(jìn)AD的神經(jīng)病理改變與臨床進(jìn)展：(1)睡眠結(jié)構(gòu)中斷、間歇性缺氧、血流動(dòng)力學(xué)變化可直接導(dǎo)致包括記憶力減退、執(zhí)行功能受損以及情緒改變的認(rèn)知障礙[14,17-18]；(2)OSAHS造成的持續(xù)的低氧血癥、睡眠片段化以及白天嗜睡可使炎癥和氧化應(yīng)激增加，快速眼動(dòng)期睡眠和慢波睡眠受損以及腦脊液和間質(zhì)之間壓力失衡，從而導(dǎo)致Aβ沉積和tau蛋白的過度磷酸化，神經(jīng)元的可塑性發(fā)生變化和神經(jīng)元的丟失，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生；(3)OSAHS所造成的心血管疾病及全身代謝性疾病(如糖尿病)等并發(fā)癥也可促進(jìn)AD的發(fā)生與發(fā)展；(4)減少的慢波睡眠以及胸內(nèi)壓力和類淋巴系統(tǒng)的變化也可一定程度上影響認(rèn)知功能[19]。

目前認(rèn)為，腦脊液中t-tau、p-tau和Aβ42等生物標(biāo)記物水平的變化對AD的診斷有著重要的意義[16]。研究表明，OSAHS病人存在Aβ生成和清除的異常[20]，提示OSAHS可促進(jìn)AD的神經(jīng)病理和臨床癥狀的進(jìn)展。此外，神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS病人的腦灰質(zhì)體積減少和Aβ沉積增多[16]。有趣的是，在一項(xiàng)對認(rèn)知正常的個(gè)體進(jìn)行的研究中，發(fā)現(xiàn)睡眠效率降低與腦脊液中較低的Aβ42水平相關(guān)[21]。 此外，在淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)轉(zhuǎn)基因小鼠中，慢波睡眠中斷與Aβ斑塊沉積增加有關(guān)。 Lucey等[22]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪可通過促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生來增加AD的風(fēng)險(xiǎn)。睡眠剝奪也可增加腦皮質(zhì)Aβ負(fù)擔(dān)以及腦脊液中p-tau水平[3]。研究還發(fā)現(xiàn)，腦脊液中Aβ水平具有晝夜節(jié)律波動(dòng)性，清醒時(shí)Aβ生成增加，睡眠過程中Aβ生成減少，表明睡眠有助于減少Aβ的產(chǎn)生，促進(jìn)Aβ的清除。 而睡眠干擾可能通過Aβ及p-tau這些生物標(biāo)記物來促進(jìn)AD的疾病進(jìn)程[21]。

4 OSAHS病人CPAP治療對AD的影響

CPAP是在間歇正壓通氣過程中，給予呼氣末正壓的通氣方式，是治療中、重度OSAHS的有效方法，可使病人功能殘氣量增加，減少上氣道吸氣時(shí)的阻力，增加上氣道的張力，能夠極大地改善OSAHS病人的癥狀[23]。相關(guān)研究表明，經(jīng)CPAP治療的OSAHS病人未發(fā)現(xiàn)任何與AD相關(guān)的病理特征，而超過一半的未接受CPAP治療的病人，其腦脊液中的Aβ42水平減少，t-tau /Aβ42比值增高[24]。 另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，經(jīng)CPAP治療6個(gè)月的OSAHS病人與未經(jīng)治療的受試者相比，其執(zhí)行功能有輕度的改善[25]。在合并有OSAHS的輕、中度AD受試者中，CPAP治療可部分改善其言語學(xué)習(xí)、記憶和執(zhí)行功能，且進(jìn)一步評估表明，持續(xù)使用CPAP可以改善病人的睡眠和情緒，并減緩認(rèn)知能力下降[26]。持續(xù)3個(gè)月的CPAP治療，還可以增加OSAHS病人額葉和海馬體部分灰質(zhì)的體積，提示神經(jīng)影像學(xué)的顯著變化多見于長時(shí)間、持續(xù)的CPAP治療者[27]。

5 小結(jié)

OSAHS作為一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，與AD有著密切的聯(lián)系，兩者可能存在流行病學(xué)重疊和雙向的因果關(guān)系。CPAP作為OSAHS治療的基石，可顯著改善OSAHS病人的癥狀，并改善其認(rèn)知功能，可能通過干預(yù)生物標(biāo)記物Aβ及p-tau生成以及抑制氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)來發(fā)揮作用，這無疑為OSAHS合并AD的治療提供了一個(gè)新的策略。今后應(yīng)加強(qiáng)對OSAHS人群的早期篩查，對合并輕度認(rèn)知功能損傷(mild cognitive impairment, MCI)及早期AD的病人及時(shí)行CPAP治療干預(yù)，可發(fā)揮一箭雙雕的作用，不僅可以有效緩解其呼吸道癥狀，還有可能延緩甚至逆轉(zhuǎn)AD的病理進(jìn)程，給病人帶來巨大獲益。此外，OSAHS與AD之間的確切關(guān)系及其病理機(jī)制仍有待今后進(jìn)一步深入研究。