我院制劑室建設(shè)的做法和經(jīng)驗(yàn)

李 昂，陳大如，王立敏，孫燕燕，張晨皓，陳宇洲

[1.天津市兒童醫(yī)院，天津 300134； 2.津潤(rùn)(天津)藥業(yè)有限公司，天津 300402； 3.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193]

近年來，隨著國家醫(yī)改政策的不斷推進(jìn)，公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)取消藥品加成，醫(yī)療機(jī)構(gòu)盈虧平衡能力降低。醫(yī)院制劑因其療效確切、定價(jià)靈活等優(yōu)勢(shì)越來越受到各級(jí)醫(yī)療單位的重視[1]。本院制劑室建成于本世紀(jì)初，與現(xiàn)行的法律法規(guī)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的要求存在一定的差距[2]。本文對(duì)本院新制劑室的建設(shè)情況進(jìn)行分析，討論制劑室建設(shè)和改造應(yīng)注意的關(guān)鍵點(diǎn)，旨在為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的發(fā)展提供一定的參考建議。

1 原有制劑室的現(xiàn)狀和問題

本院現(xiàn)有制劑品種43個(gè)，劑型14個(gè)，包括中西藥內(nèi)服及外用制劑。原制劑室于2006年建設(shè)，生產(chǎn)面積約1 800 m2(潔凈區(qū)面積1 500 m2，一般區(qū)面積300 m2)，庫房面積300 m2，藥檢室200 m2。存在廠區(qū)設(shè)計(jì)布局不合理、原輔料與成品混用庫房、設(shè)施老舊、軟件管理欠缺等情況，難以達(dá)到現(xiàn)行法律、法規(guī)要求，嚴(yán)重制約了本院制劑的發(fā)展。

2 新制劑室的建設(shè)情況

2018年6月—2019年3月，本院與津潤(rùn)(天津)藥業(yè)有限公司強(qiáng)強(qiáng)合作，共同為本院建設(shè)新制劑室。新制劑室坐落在天津新技術(shù)產(chǎn)業(yè)園區(qū)北辰科技工業(yè)園津潤(rùn)(天津)藥業(yè)有限公司廠院內(nèi)。廠區(qū)外東側(cè)為外環(huán)線綠化隔離帶，西側(cè)為博科林藥品包裝技術(shù)有限公司、南側(cè)為地天泰工業(yè)園、北側(cè)是天津職業(yè)大學(xué)等，周圍無污染源，屬于適合生產(chǎn)藥品的區(qū)域。

制劑車間及倉儲(chǔ)區(qū)域均位于聯(lián)合廠房?jī)?nèi)，配套公用設(shè)施位于聯(lián)合廠房及北側(cè)區(qū)域，藥檢室位于辦公樓3樓。廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局合理，沒有互相妨礙之處。人流從南側(cè)大門進(jìn)入廠區(qū)，物流從東側(cè)大門進(jìn)入廠區(qū)，有效地防止了對(duì)藥品生產(chǎn)的污染。

新制劑室建筑面積3 944 m2，生產(chǎn)面積2 536 m2(其中潔凈區(qū)面積2 026 m2，一般區(qū)面積510 m2)，庫房面積980 m2，藥檢室428 m2。新制劑室的建設(shè)參照2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010版GMP)標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)，達(dá)到天津市《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)將建設(shè)過程及體會(huì)報(bào)道如下。

2.1硬件建設(shè) 參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010版)、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑管理規(guī)范》(2001版)、《天津市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室監(jiān)督檢查規(guī)范(試行)》(2016版)、《醫(yī)藥潔凈工業(yè)廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》(GB50457-2008)、《中藥藥品廠工程技術(shù)規(guī)范》(GB51029-2014)對(duì)制劑室進(jìn)行設(shè)計(jì)及建設(shè)。

2.1.1車間設(shè)計(jì)布局 在整體車間設(shè)計(jì)上，主要考慮現(xiàn)有劑型、產(chǎn)能要求及預(yù)計(jì)未來5～10年的醫(yī)院制劑發(fā)展要求，經(jīng)過與天津市醫(yī)藥設(shè)計(jì)院多次協(xié)商，確定了最終的設(shè)計(jì)方案。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑具有品種繁多、產(chǎn)量相對(duì)小、中藥與西藥制劑、口服與外用制劑共存的特點(diǎn)。傳統(tǒng)醫(yī)院制劑室的建設(shè)一般按中、西藥分為“中藥車間”及“西藥車間”。按照《天津市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室監(jiān)督檢查規(guī)范(試行)》中第二十八條規(guī)定：“制劑室應(yīng)按制劑工序合理布局，人、物流分開，一般區(qū)和潔凈區(qū)分開；內(nèi)服制劑與外用制劑分開；無菌制劑與其他制劑分開；中藥制劑與西藥制劑分開；配制、分裝與貼簽包裝分開”。以上要求旨在最大限度地降低制劑配制過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)合兒童制劑的特點(diǎn)，并與相關(guān)專業(yè)人員對(duì)車間布局設(shè)計(jì)圖進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，認(rèn)為口服、外用制劑之間產(chǎn)生的污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)要大于中藥制劑與西藥制劑之間的風(fēng)險(xiǎn)。所以最終確定制劑車間分為“內(nèi)服制劑車間”及“外用制劑車間”，并在各車間內(nèi)使中藥制劑與西藥制劑區(qū)域相對(duì)分開。

車間布局除中藥制劑與西藥制劑相對(duì)獨(dú)立外，同時(shí)生產(chǎn)區(qū)與輔助區(qū)、固體制劑與液體制劑也相對(duì)獨(dú)立，最大限度地降低制劑配制過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.2潔凈生產(chǎn)區(qū)的建設(shè) 潔凈生產(chǎn)區(qū)的建設(shè)結(jié)合本院制劑產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)情況，如產(chǎn)能要求、設(shè)備大小、人員數(shù)量進(jìn)行建設(shè)。墻體彩鋼板材質(zhì)、地面采用PVC卷材。依據(jù)GB50016-2014《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》(2018年版)，本院部分制劑品種生產(chǎn)過程中使用了“火災(zāi)危險(xiǎn)性甲、乙類物質(zhì)”，如乙醇、升華硫、苯酚等。結(jié)合使用此類物質(zhì)的工序及單批次用量，最終對(duì)部分操作間進(jìn)行了防爆設(shè)計(jì)，如下挖1.2 m的防爆實(shí)心墻體、輕質(zhì)泄爆屋頂，安裝可燃?xì)怏w探測(cè)器，防靜電接地的設(shè)計(jì)，燈具、開關(guān)以及設(shè)備的電動(dòng)機(jī)及其控制按鈕選用防爆型等。

2.1.3一般生產(chǎn)區(qū)(中藥提取、粉碎車間)的建設(shè) 中藥提取、濃縮采用了密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作，并在線清潔，有效防止污染和交叉污染，有良好的排風(fēng)、水蒸氣控制等設(shè)施。中藥飲片粉碎設(shè)置了專用操作間，有獨(dú)立的通風(fēng)、除塵設(shè)施(設(shè)置有排風(fēng)、除塵機(jī)組)，滿足了環(huán)保要求。人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作均參照潔凈區(qū)管理。

2.1.4庫區(qū)的建設(shè) 新制劑室建設(shè)獨(dú)立、分開的原輔料庫、中藥飲片庫、包裝材料庫、危險(xiǎn)品庫及成品庫房。所有庫房均安裝有溫度調(diào)控設(shè)施，使之符合常溫庫及陰涼庫的溫濕度要求。為了防止原輔料、包裝材料取樣時(shí)造成污染及交叉污染，在庫區(qū)設(shè)有專門的取樣間。該取樣間采用獨(dú)立空調(diào)系統(tǒng)、D級(jí)凈化，有專用人流、物流通道。

2.1.5藥檢室的建設(shè) 新建的藥檢室利用津潤(rùn)(天津)藥業(yè)原有化驗(yàn)室改建而成，藥檢室面積為500 m2(含70.2 m2C級(jí)微生物檢測(cè)室凈化間)，劃分微生物實(shí)驗(yàn)室、培養(yǎng)室、理化室、留樣室、標(biāo)化室、精密儀器室、天平室、電熱設(shè)備室、試劑儲(chǔ)備室，對(duì)原輔料、內(nèi)包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品等按照《中國藥典》2015年版、《天津市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》2016年版、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)和穩(wěn)定性考察，與目前新制劑室的配制規(guī)模相適應(yīng)。

2.2質(zhì)量管理體系的建立

2.2.1制劑室組織機(jī)構(gòu)的建設(shè) 重新建立新制劑室的組織機(jī)構(gòu)圖(見圖1)，對(duì)制劑室的部分職責(zé)重新進(jìn)行了劃分，增加了質(zhì)量管理組織中QA的職能，保障制劑配制全過程的監(jiān)督和控制，提高制劑室整個(gè)質(zhì)量管理水平和制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。

2.2.2制劑室文件的建立 按照《天津市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室監(jiān)督檢查規(guī)范(試行)》(2016年版)的要求，制劑室應(yīng)制定對(duì)制劑配制全過程實(shí)施有效管理的質(zhì)量管理體系文件。本院制劑室文件分為管理文件、操作規(guī)程、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和記錄文件，所有文件的制定按照制劑配制全過程的實(shí)際管理情況和實(shí)際操作流程，確保質(zhì)量管理體系能夠有效運(yùn)行。管理文件共起草了93個(gè)，包括文件管理、機(jī)構(gòu)與人員管理、設(shè)備管理、廠房設(shè)施管理、物資管理、衛(wèi)生管理、配制管理、質(zhì)量保證管理和質(zhì)量控制管理；操作規(guī)程起草了197個(gè)，包括崗位職責(zé)、環(huán)境監(jiān)測(cè)、取樣方法、檢驗(yàn)方法、儀器操作、設(shè)備操作、清潔、維護(hù)等操作規(guī)程；技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)起草了206個(gè)，包括制劑、中藥材、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程。

2.2.3驗(yàn)證體系的建立與實(shí)施 根據(jù)《天津市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室監(jiān)督檢查規(guī)范(試行)》(2016年版)的要求，新制劑室驗(yàn)收需要完成配制環(huán)境、工藝用水和主要設(shè)施設(shè)備的驗(yàn)證。本院新制劑室的驗(yàn)證參考《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年版)中的要求，對(duì)使用的純化水系統(tǒng)、潔凈廠房和空調(diào)凈化系統(tǒng)、藥用壓縮空氣系統(tǒng)及生產(chǎn)用關(guān)鍵設(shè)備進(jìn)行了驗(yàn)證。驗(yàn)證中分別從設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)四個(gè)方面對(duì)新制劑室配制環(huán)境、工藝用水等設(shè)計(jì)、安裝、操作和性能進(jìn)行了全面的確認(rèn)，以確保本院制劑產(chǎn)品的配制環(huán)境符合國家法規(guī)要求，制劑產(chǎn)品使用的工藝用水、工藝用氣滿足相關(guān)規(guī)定。另外，制劑配制過程中使用到的設(shè)備也進(jìn)行了安裝、運(yùn)行及性能的確認(rèn)，以確保其符合工藝要求，從而為制劑產(chǎn)品的配制及質(zhì)量提供了有力保證。

圖1 制劑室組織機(jī)構(gòu)圖

2.2.4人員培訓(xùn)管理 在新制劑室建設(shè)過程中，按照《培訓(xùn)教育管理規(guī)程》中的要求，制定2019年度制劑室培訓(xùn)計(jì)劃，組織員工進(jìn)行《天津市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室監(jiān)督檢查規(guī)范(試行)》(2016年版)、驗(yàn)證基礎(chǔ)知識(shí)、新制劑室管理文件以及各崗位的崗位職責(zé)和崗位SOP等相關(guān)內(nèi)容的培訓(xùn)。

制劑室的建設(shè)要具有前瞻性，從設(shè)備選型、生產(chǎn)區(qū)域的預(yù)留，均要考慮未來5～10年的發(fā)展趨勢(shì)[3]。制劑室硬件改造的同時(shí)需要升級(jí)軟件系統(tǒng)，如根據(jù)設(shè)備的更新，同時(shí)完成新的工藝規(guī)程和生產(chǎn)記錄，主要設(shè)備設(shè)施的運(yùn)行、維修記錄等。歐美發(fā)達(dá)國家沒有類似我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的藥品形式，我國醫(yī)院制劑室多為20世紀(jì)90年代大力發(fā)展醫(yī)院制劑時(shí)建成[4]。而隨著制藥技術(shù)和設(shè)備的升級(jí)，對(duì)制劑室工作人員的要求也越來越高，加強(qiáng)新技術(shù)、知識(shí)、法規(guī)的繼續(xù)教育，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有不足，并進(jìn)行針對(duì)性的改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)醫(yī)院制劑的可持續(xù)發(fā)展。