松果體區(qū)腫瘤的治療策略選擇

呂學(xué)明 趙振宇 初晨宇 孫新同 李博 盧培剛 袁紹紀(jì) 呂福林

松果體區(qū)腫瘤的組織類型主要分為生殖細(xì)胞瘤和非生殖細(xì)胞瘤，由于生殖細(xì)胞瘤易于種植轉(zhuǎn)移，且對(duì)放射治療敏感，因此外科治療方式也不同[1]。生殖細(xì)胞瘤顯微手術(shù)切除后或活檢后一般要給予放射治療、化學(xué)治療，而非生殖細(xì)胞瘤顯微手術(shù)切除即可治愈。本文回顧性分析解放軍第九六〇醫(yī)院神經(jīng)外科自2004年9月至2016年12月收治的21例松果體區(qū)腫瘤患者的臨床資料，探討治療方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

一、資料與方法

1.一般資料：本組21例患者，男性16例，女性5例，年齡范圍6～23歲，平均14.6歲，病程 7 d～4年。其中6例為梗阻性腦積水引起的顱高壓癥狀(惡心、嘔吐、頭痛等)，2例視力障礙，1例耳鳴，3例因腦積水引起步態(tài)不穩(wěn)，2例因腫瘤壓迫中腦四疊體表現(xiàn)為Parinaud綜合征，2例多飲多尿。

2.輔助檢查：所有患者均行CT及MRI檢查。CT檢查結(jié)果：12例為松果體區(qū)稍高密度或混雜密度影，伴有明顯的梗阻性腦積水征象，增強(qiáng)掃描可見病灶不同程度的增強(qiáng)；3例為低密度病灶，不被強(qiáng)化。MRI檢查結(jié)果：13例T1低信號(hào)，T2以高信號(hào)為主的混雜信號(hào)，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化明顯；其余T1、T2均為混雜信號(hào)，無強(qiáng)化。8例患者均行腦脊液AFP、HCG-β檢查，其中5例AFP增高，3例HCG-β增高。

3.治療方式：（1）9例患者行顯微手術(shù)切除腫瘤，采用經(jīng)枕下小腦幕上入路（Poppen入路）6例，經(jīng)小腦幕下小腦上入路3例；（2）4例穿刺活檢明確為生殖細(xì)胞瘤者給予放射治療及化學(xué)治療；（3）8例合并梗阻性腦積水患者：4例行腦室-腹腔分流術(shù)，術(shù)后診斷性放射治療；4例行腦室鏡下活檢并第三腦室造瘺術(shù)，術(shù)后診斷為生殖細(xì)胞瘤再行全腦、全脊髓放射治療。

4.術(shù)后治療：穿刺活檢后直接放射治療2例。穿刺活檢后先化學(xué)治療再放射治療2例，其穿刺活檢病理報(bào)告提示精原細(xì)胞瘤 （以生殖細(xì)胞瘤為主），由于年齡較小，給予先化學(xué)治療再放射治療方案：術(shù)后1個(gè)月給予“順鉑+依托泊苷”方案化學(xué)治療，第二療程給予“順鉑+依托泊苷+博來霉素”方案，第三療程選用“長(zhǎng)春新堿+甲氨蝶呤+平陽霉素+順鉑”方案化學(xué)治療，療程結(jié)束后給予25～35 Gy低劑量放射治療。2個(gè)療程化學(xué)治療后腫瘤實(shí)體基本消失，而腦脊液中的化學(xué)治療藥物對(duì)散在脫落的有種植播散轉(zhuǎn)移可能的腫瘤細(xì)胞同時(shí)進(jìn)行充分的殺滅，防止腫瘤進(jìn)一步播散轉(zhuǎn)移。在此基礎(chǔ)上的放射治療只需對(duì)腫瘤病灶局部進(jìn)行中低劑量照射（25～35 Gy）即可，無大劑量放射治療引起的各種不良后果。

5.評(píng)估指標(biāo)及隨訪：隨訪按GOS評(píng)分法判定療效：恢復(fù)良好為5分，中度殘廢為4分，重度殘廢為3分，植物生存為2分，死亡為1分。死亡、植物生存、語言、肢體功能損失為臨床綜合結(jié)局不良。

二、結(jié)果

（一）治療結(jié)果

本組患者中顯微手術(shù)9例，穿刺活檢4例，腦室鏡下活檢4例，腦室-腹腔分流術(shù)后行實(shí)驗(yàn)性放射治療4例。

17例患者得到病理診斷，生殖細(xì)胞瘤類11例（生殖細(xì)胞8例、不典型畸胎瘤3例），非生殖細(xì)胞瘤類6例（熟畸胎瘤3例、松果體母細(xì)胞瘤2例、卵黃囊瘤1例）。

死亡2例，其中1例死于術(shù)后顱內(nèi)感染，另1例術(shù)后行放射治療過程中，因白細(xì)胞急劇下降未完成規(guī)范的放射治療，半年后患者出現(xiàn)截癱，復(fù)查MR示C2-3節(jié)段椎管內(nèi)種植轉(zhuǎn)移，患者家屬放棄治療。19例患者隨訪6個(gè)月～15年，其中8例恢復(fù)良好、可以生活自理，4例中度殘疾，1例重度殘疾，6例失訪。

（二）典型病例

典型病例1：男，17歲，復(fù)視、多飲1年住院，術(shù)前CT示松果體區(qū)稍高密度或混雜密度影（圖1A）。術(shù)前MR見腫瘤均勻明顯強(qiáng)化。考慮為松果體區(qū)占位性病變，采用Poppen入路松果體區(qū)腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理診斷不典型畸胎瘤 （以生殖細(xì)胞瘤為主），術(shù)后建議給予分階段化學(xué)治療+減劑量放射治療。術(shù)后7 d的CT示腫瘤全切（圖1B）。隨訪4年，腫瘤未見復(fù)發(fā)及再發(fā)。

典型病例2：男，21歲，間斷性頭痛1年入院，術(shù)前MR示松果體區(qū)腫瘤呈均勻明顯強(qiáng)化，合并腦積水（圖2A）；采用神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)天幕下小腦上入路松果體區(qū)腫瘤術(shù)中活檢+切除術(shù)，術(shù)中快速病理考慮為松果體母細(xì)胞瘤，術(shù)后病理診斷精原細(xì)胞瘤（以生殖細(xì)胞瘤為主），術(shù)后給予全腦、全脊髓放射治療，隨訪1年腦MR未見腫瘤復(fù)發(fā)（圖2B）。

三、討論

圖1 松果體區(qū)腫瘤術(shù)前、術(shù)后的CT；圖2松果體區(qū)腫瘤術(shù)前MR及隨訪1年的MR

松果體區(qū)腫瘤根據(jù)腫瘤性質(zhì)可分為生殖細(xì)胞瘤、松果體實(shí)質(zhì)腫瘤、神經(jīng)上皮腫瘤及其他來源腫瘤，其中以生殖細(xì)胞瘤最為常見[2]。由于生殖細(xì)胞瘤對(duì)于放射治療極其敏感且易于種植轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，因此臨床上對(duì)于松果體區(qū)腫瘤分為生殖細(xì)胞瘤和非生殖細(xì)胞瘤分別給予不同的治療方式。非生殖細(xì)胞瘤（良性腫瘤及對(duì)放射治療不敏感的惡性腫瘤，如畸胎瘤、卵黃囊瘤），建議顯微手術(shù)切除，術(shù)中盡可能全切除腫瘤[3]。生殖細(xì)胞瘤對(duì)放射治療敏感，顯微手術(shù)切除后或活檢明確明確診斷后，需要追加全腦、全脊髓放射治療。本組有11例經(jīng)顯微手術(shù)和活檢明確診斷為生殖細(xì)胞瘤，術(shù)后給予了放射治療、化學(xué)治療等補(bǔ)充治療，臨床治療效果良好。

大劑量全腦、全脊髓放射治療會(huì)嚴(yán)重破壞兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育過程。因此，兒童生殖細(xì)胞瘤患者不建議行放射治療，往往給予術(shù)后化學(xué)治療方案。有報(bào)道采用“順鉑+依托泊苷或順鉑+依托泊苷+博來霉素”方案化學(xué)治療，影像學(xué)復(fù)查發(fā)現(xiàn)松果體區(qū)生殖細(xì)胞瘤90%以上消失，但長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)病變局部復(fù)發(fā)，提示單獨(dú)化學(xué)治療患兒長(zhǎng)期療效較差[4]。因此，有學(xué)者提出放射治療、化學(xué)治療結(jié)合方案：即先化學(xué)治療，再給予低劑量的放射治療，這種方案減輕了放射治療對(duì)患兒垂體內(nèi)分泌功能及生長(zhǎng)發(fā)育的影響[5]。目前國內(nèi)外普遍采用的化學(xué)治療聯(lián)合放射治療方案為先化學(xué)治療4～6個(gè)周期，待腫瘤標(biāo)記物降至正常、腫瘤縮小后再行全中樞及局部瘤床低劑量放射治療。Jensen等[6]對(duì)顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤先用順鉑、足葉乙甙誘導(dǎo)化學(xué)治療3～5療程，隨后給予腫瘤局部放射治療24 Gy/12次，5年無病生存率和總生存率為100%。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院對(duì)39例顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤患者用“長(zhǎng)春新堿+甲氨蝶呤+平陽霉素+順鉑”方案誘導(dǎo)化學(xué)治療2個(gè)周期，1個(gè)月后腫瘤病灶局部補(bǔ)充中低劑量（25～35 Gy）的放射治療，隨訪 5～8 年，95%生存良好，復(fù)查CT或MRI無復(fù)發(fā)，且30例學(xué)齡前兒童身高和智力發(fā)育均未受影響[7,8]。北美、歐洲大多采用“順鉑+依托泊苷”、“卡鉑+依托泊苷”方案，目的也是盡可能的減少化學(xué)治療藥物引起的毒副作用。本組有2例兒童生殖細(xì)胞瘤患者采用就是采用術(shù)后先化學(xué)治療、再低劑量放射治療方案，取得滿意的療效。

有關(guān)化學(xué)治療有以下幾個(gè)藥物選擇：（1）長(zhǎng)春新堿，主要作用于腫瘤細(xì)胞M期；（2）平陽霉素，作用于腫瘤增殖各期的細(xì)胞，特別是G2期細(xì)胞；（3）順鉑，繼續(xù)殺滅增殖各期的腫瘤細(xì)胞；（4）依托泊苷阻礙DNA的修復(fù)；（5）在此基礎(chǔ)上加用甲氨蝶呤，目的在于迅速有效地殺滅大量處于S期的腫瘤細(xì)胞，減少各個(gè)藥物的單一療程及總的治療劑量，以盡量減少藥物的毒副作用。目前，順鉑等鉑類藥物和依托泊苷是生殖細(xì)胞瘤化學(xué)治療的一線用藥。

本組有4例合并梗阻性腦積水的患者，考慮是松果體區(qū)腫瘤位置較深，患者及家屬傾向于保守治療，因此影像學(xué)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)松果體區(qū)腫瘤的診斷就顯得非常重要[9]。不同類型腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)不同，畸胎瘤內(nèi)含有脂肪、骨骼、牙齒，故CT、MRI呈明顯的混雜信號(hào)；而生殖細(xì)胞瘤CT表現(xiàn)為圓形或不規(guī)則形呈略高密度影，多伴斑塊狀鈣化，有明顯強(qiáng)化影，MRI表現(xiàn)為長(zhǎng)T1和長(zhǎng)T2信號(hào)，增強(qiáng)有明顯強(qiáng)化。實(shí)驗(yàn)室檢查有一定特異性，生殖細(xì)胞瘤患者的腦脊液及血清內(nèi)甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、人絨毛膜促性腺激素 b（human chorionic gonadotropin β，HCG-β）水平增高或腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性。Gao等[10]認(rèn)為AFP、HCG-β和乳酸脫氫酶對(duì)于生殖細(xì)胞瘤的診斷是有特異性的標(biāo)志物，可幫助判斷腫瘤類型及監(jiān)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)指標(biāo)。因此，根據(jù)血清和腦脊液腫瘤標(biāo)志物（AFP、HCG-β）升高或腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性、影像學(xué)資料、臨床表現(xiàn)可做出顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤臨床診斷的可能。本組有4例合并腦積水患者術(shù)前考慮為生殖細(xì)胞瘤臨床診斷，在沒有明確病理診斷基礎(chǔ)上，先給予腦室-腹腔分流術(shù)，解除顱內(nèi)高壓后再給予實(shí)驗(yàn)性放射治療，其理論依據(jù)為上述觀點(diǎn)。目前實(shí)驗(yàn)性放射治療仍然是治療懷疑生殖細(xì)胞瘤患者的一種手段。

部分松果體區(qū)腫瘤體積巨大時(shí)會(huì)壓迫導(dǎo)水管引起嚴(yán)重腦積水，治療方式選擇先解除顱內(nèi)高壓癥狀，后根據(jù)腫瘤類型再選擇放射治療、化學(xué)治療。有學(xué)者提出，對(duì)于合并腦積水的松果體區(qū)腫瘤的治療，先腦室鏡輔助下活檢，再行第三腦室底終板造瘺術(shù)，解除腦脊液流通梗阻，然后根據(jù)病理診斷決定后續(xù)的治療方案[11,12]。腦室鏡下手術(shù)方案侵襲性小，不僅明確了病理診斷，同時(shí)解除梗阻性腦積水，且避免了開顱手術(shù)造成的遠(yuǎn)處種植播散可能。本組有4例患者采用腦室鏡下三腦室底終板造瘺術(shù)，同時(shí)活檢明確診斷后再?zèng)Q定治療方式。

松果體區(qū)生殖細(xì)胞瘤患者單純手術(shù)治療存在復(fù)發(fā)及種植轉(zhuǎn)移的可能，且腫瘤手術(shù)切除程度與腫瘤預(yù)后無關(guān)，預(yù)后主要取決于其病理類型[13]。純生殖細(xì)胞瘤和成熟畸胎瘤，10年生存率＞90%，為預(yù)后良好型；合體滋養(yǎng)細(xì)胞成分的生殖細(xì)胞瘤、未成熟畸胎瘤、畸胎瘤伴惡變、以生殖細(xì)胞瘤為主要成分的混合型生殖細(xì)胞瘤，3年生存率為70%～90%，為中等預(yù)后型；絨毛膜上皮癌、內(nèi)胚竇瘤、胚胎癌和以這三種成分為主的混合性生殖細(xì)胞瘤，3年生存率僅9.3%～27.3%，為預(yù)后差型[14,15]。因此，對(duì)松果體區(qū)生殖細(xì)胞瘤患者應(yīng)定期規(guī)律隨訪，隨訪過程中常規(guī)復(fù)查腦及全脊髓增強(qiáng)MRI，關(guān)注垂體-性腺軸功能，并篩查血清AFP、HCG-β水平，以獲得患者的預(yù)后情況，本組最長(zhǎng)隨訪時(shí)間達(dá)15年，有很好的醫(yī)療依從性。

綜上所述，松果體區(qū)腫瘤治療方式應(yīng)根據(jù)腫瘤的組織學(xué)類型、患者年齡、是否合并腦積水決定。良性腫瘤及放射治療不敏感的惡性腫瘤建議顯微手術(shù)全切腫瘤；生殖細(xì)胞瘤盡快選擇術(shù)后全腦、全脊髓放射治療；兒童生殖細(xì)胞瘤建議先行化學(xué)治療后再行低劑量的放射治療；合并腦積水者要先解除腦積水癥狀后再選擇其他治療方式。