國內(nèi)靜脈注射伏立康唑和氟康唑預(yù)防真菌感染臨床療效和安全性比較的Meta分析

劉飛飛 王彥 陳榮 沈建箴

(福建省血液病研究所，福建省血液病學(xué)重點實驗室，福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科，福州 350001)

伏立康唑?qū)儆趶V譜抗真菌藥，氟康唑?qū)儆谡V抗生素，兩者治療由各疾病引起的真菌感染的原理一致，且已取得一定的臨床療效，但兩者的臨床有效率存在爭議，一些研究表明伏立康唑和氟康唑預(yù)防真菌感染臨床療效沒有差異[1-4]。一些研究表明兩者療效存在差異[1, 5-8]。

基于以上相關(guān)研究，本研究主要旨在通過Meta分析的方法研究比較伏立康唑和氟康唑在預(yù)防真菌感染臨床療效和安全性方面的差異，為今后的治療提供指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準 ①RCT；②年齡>18歲、性別、國籍不限；③真菌感染類型和部位不限；④重復(fù)文獻應(yīng)選取資料最新，數(shù)據(jù)最全的文獻；⑤實驗組為伏立康唑，對照組為氟康唑。

排除標準 ①非RCT； ②數(shù)據(jù)不全；③同一研究多次發(fā)表的不同時間段數(shù)據(jù)；④重復(fù)文獻，包括數(shù)據(jù)重復(fù)。

1.2 數(shù)據(jù)來源

計算機檢索中國知網(wǎng)、中國維普、中國萬方等從建庫至2017年10月1號之前的所有文獻。

1.3 檢索策略

中文檢索策略為“伏立康唑、氟康唑、真菌感染”文章及摘要，并手工檢索相關(guān)文獻等文章和追查納入研究的參考文獻。語種僅限中文和英文。文獻篩選及資料數(shù)據(jù)收集應(yīng)由兩位研究者獨立完成并互相進行核對，若有分歧，則由第三方介入解決。文獻檢索流程如圖1所示。

圖1 文獻搜索流程圖

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

對納入的文獻采用改良后的Jadad評分進行質(zhì)量評價，并進行數(shù)據(jù)提取后采用StataMP14.0統(tǒng)計軟件對提取的數(shù)據(jù)進行Meta分析，以相對危險度(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI )作為研究效應(yīng)測定指標，檢測水準為α=0.05。異質(zhì)性檢驗采用考克蘭Q檢驗，以α=0.1為檢驗水準，當(dāng)I2<50%或P>0.1時，考慮沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。若異質(zhì)性較大，則采用Begg檢驗進行數(shù)據(jù)的敏感性分析并對每個結(jié)果進行發(fā)表偏倚的檢測。以結(jié)果在上/下限可信區(qū)間范圍之內(nèi)表示數(shù)據(jù)可用，以Pr>0.05表示不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價

共搜集到相關(guān)文獻990篇，按照納入和排除標準進行篩選，最終納入19篇隨機對照研究，年齡均在18歲以上。共有患者1492例，其中實驗組(伏立康唑)749例，對照組(氟康唑)743例。其中10篇說明具體的隨機方法，其余未明確說明具體的隨機方法，但根據(jù)文中摘要和內(nèi)容里方法出現(xiàn)“隨機”字眼，因此我們也判斷為隨機對照研究。全部文獻均未對盲法、分配隱藏做出說明。納入研究的基本特征和質(zhì)量評價見表1、2。

2.2 Meta分析結(jié)果

有效率 全部研究[1-19]報道了伏立康唑和氟康唑治療真菌感染的有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.20，95%CI=1.14～1.26，P<0.001)，異質(zhì)性I2=0%，采用固定效應(yīng)模型(見圖2)。提示伏立康唑有著更好的療效。

不良反應(yīng) 17個研究[2-11, 13-19]報道了伏立康唑和氟康唑治療真菌感染的不良反應(yīng)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.76，95%CI=0.65～0.90，P=0.001)，異質(zhì)性I2=0%，采用固定效應(yīng)模型(見圖3)。提示伏立康唑不良反應(yīng)更低。

發(fā)熱消退 6個研究[1-4, 8, 13]報道了伏立康唑和氟康唑治療真菌感染后發(fā)熱消退，敏感性分析提示劉艷艷[8]研究在可信區(qū)間范圍之內(nèi)(見圖4)，排除其研究后，其余研究差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.63，95%CI=1.40～1.90，P<0.001)，異質(zhì)性I2=0%，采用固定效應(yīng)模型(見圖5)。提示伏立康唑能更好地控制發(fā)熱。

表1 納入研究的基本特征

注：Vor為伏立康唑。Flu為氟康唑?！啊北硎緹o數(shù)據(jù)

表2 納入研究的質(zhì)量評價

(續(xù)表)

注：改良Jadad評分：1-3分為低質(zhì)量研究，4-7分為高質(zhì)量

圖2伏立康唑和氟康唑治療真菌感染有效率的森林圖圖3伏立康唑和氟康唑治療真菌感染不良反應(yīng)的森林圖圖4伏立康唑和氟康唑治療真菌感染控制發(fā)熱的敏感性分析圖5伏立康唑和氟康唑治療真菌感染控制發(fā)熱的森林圖

Fig.2The total efficacy forest plot of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infectionsFig.3The adverse events forest plot of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infectionsFig.4The sensitivity analysis of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infectionsFig.5The fever control forest plot of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infections

真菌清除 4個研究[1, 8, 11, 13]報道了伏立康唑和氟康唑治療真菌感染的有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.27，95%CI=1.13～1.44，P<0.001)，異質(zhì)性I2=0%，采用固定效應(yīng)模型(見圖6)。提示伏立康唑有著更好的真菌清除效應(yīng)。

2.3 發(fā)表偏移(Begg's檢測法)

有效率Pr=0.008。不良反應(yīng)Pr=0.091。發(fā)熱消退Pr=0.806。真菌清除Pr=0.308。表3提示總有效率存在高度偏移。

圖6伏立康唑和氟康唑治療真菌感染后真菌清除的森林圖

Fig.6The fungal clearance forest plot of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infections

表3 單個研究對總體效應(yīng)的影響

3 討 論

在臨床療效方面，通過Meta分析得出伏立康唑的療效高于氟康唑。但兩者不良反應(yīng)的發(fā)生率都很高，且主要是肝功能異常、幻視和低鉀血癥等。雖然綜合來說伏立康唑相對副作用比氟康唑稍低，但在臨床上提醒我們在預(yù)防真菌感染時要特別注意兩者的毒副作用，尤其要做好保肝，檢測血鉀和視覺異常的情況。在控制真菌引起的發(fā)熱方面，伏立康唑有更強的作用。

本研究對伏立康唑和氟康唑治療真菌感染的隨機對照文獻進行系統(tǒng)、綜合性評價和分析，提高了研究結(jié)果的統(tǒng)計效力，使研究結(jié)果更加可靠和全面。但本研究同樣存在以下局限性：①隨機對照的樣本量和質(zhì)量不是很高，納入文獻隨機方法不明確或不恰當(dāng)可能會增大選擇性偏倚，影響結(jié)果的穩(wěn)定性。盲法和分配隱藏均未見描述可能會增大實施偏倚和測量偏倚。②未對具體的某種真菌進行研究，因此可能會造成對某種真菌治療選擇上的特異性差異。③總有效率存在發(fā)表偏倚。在今后的研究中，應(yīng)當(dāng)著重大樣本的隨機對照研究，尤其是前瞻性的，來更系統(tǒng)地具體分析，為臨床工作提供更有力的證據(jù)。

綜上，伏立康唑比起氟康唑預(yù)防真菌感染有著更好的預(yù)后和更低的不良反應(yīng)。