活血顆粒治療急性腦梗死臨床療效及炎癥機制探討

程南方，譚 峰，梁艷桂，黎 鳴，吳智鑫，詹 杰，許 青，陳嘉慧

（佛山市中醫(yī)院，廣東 佛山528000）

目前除了急性期溶栓及介入治療外，急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）尚無有效治療方法，而上述治療方法對就診時間、治療條件等要求較為嚴格，因此迫切需要具有更廣泛時間窗及可施條件的治療方案。越來越多的證據顯示，腦梗死的病理過程如動脈粥樣硬化、斑塊破裂、血栓形成及腦缺血損傷等與炎癥密切相關［1］。血瘀是中風病（腦梗死）的重要病機，活血化瘀法是治療本病的重要法則［2］。筆者在前期研究中發(fā)現，血瘀與炎癥具有密切關系［3］，那么，運用活血化瘀法治療本病機制如何、是否與炎癥相關尚有待進一步研究闡釋。本研究應用活血顆粒治療ACI患者，觀察其臨床療效并探討其可能的療效機制，嘗試為本病治療提供新的線索及有益思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 為2016年8月至2017年6月佛山市中醫(yī)院腦病科住院治療的西醫(yī)診斷為“急性腦梗死”、中醫(yī)診斷辨證為“中風病血瘀證”的患者，共計128例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《各類腦血管疾病診斷要點》中“動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞”的診斷標準［4］。診斷要點：①常于安靜狀態(tài)下發(fā)病；②大多數發(fā)病時無明顯頭痛和嘔吐；③發(fā)病較緩慢，多逐漸進展或呈階段性進行，多與腦動脈粥樣硬化有關，也可見于動脈炎、血液病等；④一般發(fā)病后1～2天內意識清楚或輕度障礙；⑤有頸內動脈系統(tǒng)和（或）椎-基底動脈系統(tǒng)癥狀和體征；⑥經CT或MRI檢查證實腦部有梗死灶；⑦腰穿腦脊液檢查不含血。

1.2.2 中醫(yī)診斷依據 參照《中風病診斷與療效評定標準》［5］。主癥：半身不遂，神識昏蒙，言語謇澀或不語，偏身感覺異常，口舌歪斜。次癥：頭痛，眩暈，瞳神變化，飲水發(fā)嗆，目偏不瞬，共濟失調。起病方式：急性起病，發(fā)病前多有誘因，常有先兆癥狀。發(fā)病年齡：多在40歲以上。具備2個主癥以上，或1個主癥+2個次癥，結合起病、誘因、先兆癥狀、年齡即可確診。不具備上述條件，結合影像檢查結果亦可確診。

1.2.3 中醫(yī)辨證標準 參照《中風病辨證診斷標準（試行）》［6］：血瘀積分≥7分者符合血瘀證辨證診斷。各項癥候評分標準如下，①舌質：舌背脈絡瘀張青紫（4分），舌紫暗（5分），有瘀點（6分），有瘀斑（8分），青紫（9分）；②頭痛：頭痛而痛處不移（5分），頭痛如針刺或如炸裂（7分）；③肢體：肢痛不移（5分），爪甲青紫（6分）；④面色：瞼下青黑（2分），口唇紫暗（3分），口唇紫暗且面色晦暗（5分）；⑤脈象：脈弦細（1分），沉弦遲（2分），澀或結代（3分）；⑥附加分：高粘滯血癥（5分）。

1.3 納入標準 ①發(fā)病年齡40～80歲；②符合上述中西醫(yī)診斷標準；③發(fā)病時間6～72 h；④NIHSS評分4～25分；⑤簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①合并腦出血者；②急慢性感染疾病者；③患有肝功能異常（血清谷丙轉氨酶值≥3倍正常上限值）、心功能不全（心功能≥3級）、腎功能不全（肌酐值≥442 μmol/L）、惡性腫瘤等嚴重疾病者；④發(fā)病前有嚴重殘疾者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥對治療藥物過敏或有不良反應者。

1.5 分組方法 按就診順序，應用EXCEL軟件將病例隨機分為對照組65例與治療組63例。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 抗血小板聚集：阿司匹林腸溶片（拜爾醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20171021，每片0.1 g），每次0.1 g，每日1次，口服，不能耐受者代以硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲杭州制藥有限公司，國藥準字J20180029，每片75 mg），每次75 mg，每日1次，口服。調脂穩(wěn)斑：阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408，每片20 mg），每次20 mg，每天睡前口服1次。調控血壓：收縮壓≥200 mmHg、舒張壓≥110 mmHg或伴高血壓腦病、嚴重心功能不全等可緩慢降壓，必要時使用短效降壓藥物，如鹽酸拉貝洛爾片（江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準字H32026120，每片50 mg），每次100 mg，每天2次，口服；鹽酸尼卡地平緩釋片（重慶科瑞制藥有限公司，國藥準字H10980159，每片40 mg），每次40 mg，每天1次，口服。血壓低者根據病因給予處理。調控血糖：依據《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》［7］處理。神經保護：依達拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20031342，每支規(guī)格為5 ml∶10 mg）30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，每天2次。

1.6.2 治療組 在對照組西醫(yī)治療基礎上，加服活血顆粒，每次1袋，開水沖服，每日3次（日用量約相當于生藥量黃芪30 g，當歸10 g，紅花10 g，桃仁10 g，赤芍10 g，川芎10 g，地龍6 g，全蝎5 g）。

1.7 觀察指標 ①神經功能評分：于治療前、治療第7天及第14天參照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）［8］進行評分。②生化指標：于治療前、治療第7天及第14天采集患者空腹肘靜脈血，離心收集上清，-70℃保存。采用夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）含量，采用免疫比濁法檢測CRP含量，采用化學發(fā)光法檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）含量（金域檢驗公司）。③血瘀積分：于治療前、治療第7天及第14天參照《中風病辨證診斷標準（試行）》［6］評價血瘀積分。

1.8 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理，采用均數±標準差（x ±s）描述定量資料，應變量與多個自變量之間的關系使用多重線性回歸分析，不同時點多次測量資料采用重復測量資料的方差分析。雙側檢驗顯著水平為α=0.05，以P＜0.05表示有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組基線資料比較 治療組有2例因服用其他中藥制劑剔除，1例提前出院脫失；對照組有2例因服用其他中藥制劑剔除，1例未按要求服藥剔除，2例提前出院脫失；最終兩組納入研究病例各60例。治療組男32例，女28例；年齡43～80（64.45±8.65）歲；體重指數16.75～28.63（22.73±2.91）。對照組男34例，女26例，年齡45～80（65.30±8.84）歲；體重指數16.70～28.60（22.51±2.93）。兩組性別、年齡、體重指數、血瘀積分、NIHSS評分等方面比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后血瘀積分、NIHSS評分比較 見表1。兩組治療后第7天、第14天血瘀積分與治療前比較顯著降低（P＜0.05或P＜0.01），且兩組治療后第14天比較均有顯著性差異（P＜0.05），上述結果提示活血顆粒可改善ACI患者神經功能及血瘀程度。

表1 兩組治療前后血瘀積分、NIHSS評分比較

表1 兩組治療前后血瘀積分、NIHSS評分比較

注：與同組治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與同組治療后第7天比較，③P＜0.05，④P＜0.01；與對照組同時間點比較，⑤P＜0.05，⑥P＜0.01；下同

組 別n 血瘀積分NIHSS評分images/BZ_7_1393_1561_1416_1613.png治療組對照組60 60治療前17.90±6.73 18.33±6.56治療后第7天13.93±6.07②16.37±6.28②治療后第14天9.68±5.41④⑤13.87±5.71②治療前14.27±6.49 14.68±6.30治療后第7天11.70±5.55①12.15±6.19①治療后第14天7.90±4.92④⑤9.97±5.45③

2.3 兩組治療前后血清生化指標比較 兩組治療前后CRP、TNF-α水平比較見表2，兩組治療前后IL-1β、IL-6及IL-10水平比較見表3。兩組CRP、TNF-α水平在治療后第7天、治療后第14天均較治療前顯著降低（P＜0.01），且兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；兩組治療后第7天、治療后第14天IL-6、IL-1β水平均較治療前顯著降低（P＜0.01），其中兩組治療后IL-1β水平比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），兩組IL-10水平在治療后第7天時較治療前升高（P＜0.01），治療后第14天較治療后第7天降低（P＜0.01），兩組間比較均差異顯著（P＜0.01）。上述結果提示活血顆粒具有降低CRP水平，下調IL-1β、TNF-α表達及上調ACI患者血清IL-10水平的作用。

2.4 神經功能評分與血瘀積分、血清炎癥因子含量相關分析 擬定IL-1β=χ1，IL-10=χ2，TNF-α=χ3，血瘀積分=χ4，NIHSS評分=因變量Y，進行多重線性回歸分析（逐步回歸法）。Anova檢驗顯示血瘀積分與NIHSS評分線性相關；IL-1β、IL-10、TNF-α含量與血瘀存在多重線性相關（不能排除其與NIHSS評分有較弱關聯(lián)或通過血瘀因素而對NIHSS評分起到混雜因素作用）。見表4。

表2 兩組治療前后CRP、TNF-α水平比較

表2 兩組治療前后CRP、TNF-α水平比較

組 別n CRP（mg/L）images/BZ_7_1404_2882_1430_2934.pngTNF-α（ng/ml）治療組對照組60 60治療前13.21±4.98 13.51±5.03治療后第7天10.17±4.25②④10.46±4.23②治療后第14天7.67±3.10④⑥8.32±3.07④治療前14.47±2.56 14.66±2.39治療后第7天10.17±2.52②④11.36±2.36②治療后第14天7.77±2.52④⑥9.57±2.36④

表3 兩組治療前后IL-1β、IL-6及IL-10水平比較

表3 兩組治療前后IL-1β、IL-6及IL-10水平比較

組別治療組對照組n 60 60時間治療前治療后第7天治療后第14天治療前治療后第7天治療后第14天IL-1β 38.18±7.20 31.71±6.59②⑥26.65±6.74④⑥38.61±7.58 35.12±7.32②30.61±7.25④IL-6 3.68±0.51 3.12±0.51②2.71±0.50④3.73±0.53 3.16±0.52②2.76±0.49④IL-10 2.09±0.46 3.77±0.45②⑥2.79±0.42④⑥2.05±0.42 3.07±0.40②2.19±0.40④

3 討 論

中醫(yī)認為，血瘀為腦梗死關鍵致病因素與基本核心病機［9］。任繼學總結了1 637例中風患者的診治辨證，認為中風病發(fā)病核心在于氣血逆亂、瘀血阻滯、血脈不暢、氣血循行受阻［2］。葉用英等［10］認為，氣虛血瘀是急性腦梗死發(fā)生的根本，氣虛是致病的根源，血瘀是病機的核心，治療上應采用益氣活血、化瘀通脈之法進行救治［11］?？梢姡鏆饣钛龇苁枭鲅?、暢通血脈，與現代醫(yī)學“改善循環(huán)”異曲同工，是治療本病的重要方法。補陽還五湯是治療中風病氣虛血瘀證的代表方劑。原方由黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁組成。筆者在長期臨床實踐中，靈活運用本方取得了較好的療效。并在此方基礎上酌加全蝎，經現代工藝制備而成院內制劑“活血顆粒”。該劑君藥黃芪，補益元氣，意在補氣以助血行、祛瘀通絡；當歸尾用為臣藥，活血通絡；赤芍、川芎、紅花、桃仁協(xié)同當歸尾活血化瘀，地龍、全蝎通經活絡，力專善走，周行全身，皆為佐藥。全方共奏補氣活血通絡之效，用于中風氣虛血瘀證。

現代醫(yī)學認為，炎癥反應是腦梗死早期引起神經損傷的重要機制之一。在腦梗死缺血早期，動脈阻塞引起血流動力學改變、組織缺氧，炎癥進程即從血管內開始。小膠質細胞被激活，其釋放的炎癥介質（如白介素類、TNF-α等）誘導血管內皮細胞表達粘附分子等，促使循環(huán)中的白細胞（中性粒細胞及單核-巨噬細胞、淋巴細胞）滾動、粘附至損傷的血管內皮，遷移并穿過血腦屏障滲透、浸潤腦實質，并通過釋放多種促炎介質進一步擴大局部炎癥反應，加劇損傷部位及缺血半暗帶的組織損傷，形成速發(fā)炎癥狀態(tài)［12］。

血瘀及炎癥反應分別是腦梗死中西醫(yī)重要病機病理，二者是否具有相關性？活血化瘀法對腦梗死炎癥有何影響？是否可用活血化瘀藥物干預腦梗死炎癥反應、減輕腦缺血損傷、改善神經功能呢？本研究發(fā)現：①治療組與對照組IL-1β、TNF-α含量在治療第7、第14天均有顯著降低，且治療組降低優(yōu)于對照組（P＜0.01）；兩組IL-10含量在治療第7天、第14天均較治療前升高（P＜0.01），且治療組升高較對照組明顯（P＜0.01）。另外，兩組血瘀積分、NIHSS積分在第7天、第14天皆呈下降趨勢，治療組下降優(yōu)于對照組（P＜0.05或P＜0.01）。以上提示，活血顆粒具有上調ACI患者血清IL-10、下調IL-1β和TNF-α表達的作用，以及改善患者神經功能與血瘀程度的療效。②多重線性回歸分析顯示血瘀積分與NIHSS評分線性相關；IL-1β、IL-10、TNF-α含量與血瘀存在多重線性相關。提示血清IL-1β、IL-10、TNF-α含量或為ACI患者血瘀（證）物質基礎；活血顆粒具有宏觀上改善血瘀程度、微觀上調節(jié)炎癥因子含量的作用，通過這種作用，最終起到改善ACI患者神經功能（NIHSS評分）的療效。

在腦梗死炎癥反應中，IL-1β、TNF-α及IL-10之間具有密切關系：NF-κB（nuclear factor of kappa B）是真核細胞漿中的一種快反應轉錄因子，可在轉錄水平調節(jié)IL-1β、TNF-α表達，后兩者又可進一步激活核因子κB，從而加劇炎癥反應［13］，而抑炎因子IL-10則對上述炎癥過程及相關因子具有抑制作用。據三者在腦梗死炎癥反應中的相互關系及本研究結果，考慮活血顆粒治療ACI患者臨床療效的可能機制為：活血顆粒具有上調ACI患者血清IL-10含量的作用，以及由此抑制細胞因子IL-1β、TNF-α的轉錄［14-15］，影響NF-κB活化及信號轉導，從而產生抗炎作用，減輕神經細胞炎癥損傷，起到改善患者神經功能的作用。其具體機制尚待進一步細胞分子學深入研究。炎癥因子網絡復雜，作用于多途徑、多通路的藥物更有可能獲得成功。中藥治療具有多靶點、多效應、低毒副作用等特點，在調節(jié)炎癥反應、減輕缺血損傷、促進功能恢復方面具有良好的療效［16-18］，在治療腦缺血損傷方面具有獨特的優(yōu)勢和良好的應用前景［19］。本研究通過對活血顆粒治療ACI療效及炎癥機制的探討，為本病治療新思路提供了有益的實踐探索與臨床依據。