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    147例常見結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病的臨床特征及轉(zhuǎn)歸分析

    2019-07-09 02:41:12王妍華馮秀媛呂曉虹郝志明

    王妍華,蒲 丹,羅 靜,胡 楠,馮秀媛,呂曉虹,郝志明,何 嵐

    (西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,陜西西安 710061)

    間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease, ILD)是一組以不同程度肺泡炎及肺纖維化為基本病理改變的異質(zhì)性非腫瘤和非肺部感染性疾病的總稱,是結(jié)締組織病(connective tissue disease, CTD)最常見的肺臟受累表現(xiàn)。合并ILD的CTD主要包括多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis, PM/DM)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)、干燥綜合征(Sj?gren syndrome, SS)等[1]。CTD-ILD的發(fā)病率文獻(xiàn)報(bào)道不一,波動(dòng)于1%~80%,死亡率高,預(yù)后較差[2]。肺部病變通常表現(xiàn)為隱匿起病,隨后慢性進(jìn)展或以威脅生命的方式急性發(fā)作。高分辨CT(high-resolution computed tomography, HRCT)被認(rèn)為是CTD-ILD患者影像學(xué)檢查金標(biāo)準(zhǔn),影像學(xué)特征與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias, IIPs)相似。CTD相關(guān)ILD的影像學(xué)可分為尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)、機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia, OP)、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia, LIP)和彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage, DAD),也有一部分為不能分類的間質(zhì)性肺炎(unclassifiable patterns)[3-4]。由于IIPs是目前原因不明的間質(zhì)性肺炎,屬于ILD疾病譜的一組疾病,特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是主要的IIPs中最為重要的一種類型。IPF患者多為男性,一般在60歲或70歲,其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸增高。而CTD的發(fā)病多見于年輕女性群體中,常存在多系統(tǒng)損害,疾病譜存在異質(zhì)性,合并ILD的診斷與鑒別較為復(fù)雜,尤其是在診斷CTD前出現(xiàn)肺部表現(xiàn)時(shí),臨床醫(yī)師容易忽視CTD的診斷,而且即使臨床及病理表現(xiàn)相似,不同的CTD-ILD治療與預(yù)后也存在差異[5]。本研究通過(guò)對(duì)常見的CTD-ILD臨床資料、影像學(xué)特征及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析,以提高對(duì)該組疾病的診治水平。

    1 資料與方法

    1.1 病例選擇回顧性分析2014年6月至2016年12月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的147例常見CTD-ILD患者的臨床資料,包括一般情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、血?dú)夥治?、肺功能、胸部HRCT及治療方案等。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)所選病例RA符合2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology, ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)推薦的RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn);SSc符合1998年ACR分類標(biāo)準(zhǔn);PM/DM符合1975年Bohan診斷標(biāo)準(zhǔn);SS符合2002年SS國(guó)際(分類)標(biāo)準(zhǔn)。合并ILD的診斷符合2013年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)達(dá)成的ILD分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

    1.3 影像學(xué)分析對(duì)所有符合CTD-ILD在我院行胸部HRCT的入組患者(134例),由本院醫(yī)學(xué)影像科主治及以上專家對(duì)其影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行分析。

    1.4 隨訪隨訪1~3年,觀察治療與轉(zhuǎn)歸情況。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。計(jì)數(shù)資料用百分比表示,計(jì)量資料服從正態(tài)分布,采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

    2 結(jié) 果

    2.1 臨床資料147例常見CTD-ILD患者中,男性41例,女性106例,男女比1∶2.6;平均年齡(56.2±12.3)歲;既往吸煙史21例(14.3%)。其中PM/DM 80例(54.4%),SSc 11例(7.5%),RA 36例(24.5%),SS 20例(13.6%)。呼吸系統(tǒng)癥狀表現(xiàn):氣短70例(47.6%),咳痰53例(36.0%),咳嗽47例(32.0%),咯血4例(2.7%),胸痛1例(1.3%)。全身癥狀表現(xiàn):乏力74例(50.3%),發(fā)熱58例(39.4%),皮膚病變76例(51.7%),關(guān)節(jié)痛67例(45.6%),眼干19例(12.9%),口干34例(23.1%),肌無(wú)力69例(46.9%),肌痛60例(40.8%),雷諾現(xiàn)象15例(10.2%,表1)。

    2.2 血?dú)夥治黾胺喂δ軝z查結(jié)果141例患者的血?dú)夥治鰴z查可見,其中低氧血癥70例(49.6%),Ⅰ型呼吸衰竭22例(15.6%),Ⅱ型呼吸衰竭1例(7.0%)。67例(45.6%)患者行肺功能檢查,用力呼氣量(forced vital capacity, FVC)占預(yù)計(jì)值(60.9±19.8)%,一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)占預(yù)計(jì)值(62.1±22.9)%,F(xiàn)EV1/FVC 平均值(83.9±7.7)%,一氧化碳彌散量(carbon monoxide fiffusing capacity, DLCO)占預(yù)計(jì)值(80.2±38.7)%(表2)。根據(jù)肺功能檢查結(jié)果,28例(41.8%)顯示混合性通氣功能障礙主,15例(22.4%)顯示限制性通氣功能障礙,25例(37.3%)出現(xiàn)彌散功能障礙。RA主要以限制性通氣功能障礙為主,而PM/DM及SSc以混合性通氣功能障礙為主,這4種常見CTD相關(guān)ILD均存在彌散功能障礙(表3)。

    表1 常見CTD-ILD患者的臨床資料

    Tab.1 Clinical data of the patients with common CTD-ILD

    臨床資料PM/DM-ILD(n=80, 54.4%)SSc-ILD(n=11, 7.5%)RA-ILD(n=36, 24.5%)SS-ILD(n=20, 13.6%)合計(jì)(n=147)年齡(歲)54±1148.6±14.459.2±12.763.4±8.956.2±12.3男/女(n/n)25/551/1014/221/1941/106吸煙史[n(%)]12(15)1(9.1)8(22.2)0(0.0)21(14.3)咳嗽[n(%)]25(31.3)5(45.5)7(19.4)10(50.0)47(32.0)咳痰[ n(%)]31(38.8)2(18.2)9(25.0)11(55.0)53(36.0)氣短[ n(%)]47(58.8)6(54.5)8(22.2)9(45.0)70(47.6)發(fā)熱[ n(%)]39(48.8)1(9.1)8(22.2)10(50.0)58(39.4)乏力[ n(%)]51(63.8)4(36.4)10(27.8)9(45.0)74(50.3)咯血[ n(%)]1(1.3)0(0.0)3(8.3)0(0.0)4(2.7)胸痛[ n(%)]1(1.3)0(0.0)0(0)0(0.0)1(1.3)皮膚病變[ n(%)]61(76.3)11(100)3(8.3)1(5.0)76(51.7)關(guān)節(jié)痛[ n(%)]22(27.6)1(9.1)36(100)8(40.0)67(45.6)眼干/口干[ n(%)]2(2.5)/12(15)0(0.0)5(13.9)/6(16.7)12(60)/16(80)19(12.9)/34(23.1)肌無(wú)力/肌痛[ n(%)]69(86.3)/58(72.5)0(0.0)0(0.0)0(0.0)/2(10.0)69(46.9)/60(40.8)雷諾現(xiàn)象[ n(%)]5(6.3)8(72.7)0(0.0)2(10.0)15(10.2)

    表2 常見CTD-ILD患者的血?dú)夥治銮闆r

    Tab.2 Results of arterial blood gases analysis in patients with common CTD-ILD

    血?dú)夥治鯬M/DM-ILD(n=76)SSc-ILD(n=10)RA-ILD(n=35)SS-ILD(n=20)合計(jì)(n=141)PO2(mmHg)80.5±13.485.2±14.080.1±12.377.9±11.580.5±13.4PCO2 (mmHg)36.2±5.038.3±10.036.6±4.236.8±4.236.2±4.9低氧血癥[n(%)]40(52.6)4(40.0)15(42.8)11(55.0)70(49.6)Ⅰ型呼吸衰竭[n(%)]16(21.0)0(0.0)3(8.6)3(15.0)22(15.6)Ⅱ型呼吸衰竭[n(%)]0(0.0)1(10.0)0(0.0)0(0.0)1(7.0)

    表3 常見CTD-ILD患者的肺功能測(cè)定結(jié)果

    Tab.3 Pulmonary function test of the patients with common CTD-ILD

    肺功能檢測(cè)PM/DM-ILD(n=38)SSc-ILD(n=7)RA-ILD(n=12)SS-ILD(n=10)合計(jì)(n=67)FVC占預(yù)計(jì)值(%)59.3±19.449.3±25.869.4±13.064.5±21.460.9±19.8FEV1占預(yù)計(jì)值(%)61.6±22.549.0±23.773.7±15.965.7±20.962.1±22.9FEV1/FVC(%)83.8±7.285.2±8.784.6±6.381.6±9.983.9±7.7DLCO占預(yù)計(jì)值(%)73.1±37.672.0±43.497.6±46.294.1±28.280.2±38.7限制性通氣功能障礙[n(%)]5(13.2)1(14.3)5((41.7)4(40.0)15(22.4)混合性通氣功能障礙[n(%)]21(55.3)4(57.1)0(0.0)3(30.0)28(41.8)彌散功能障礙[n(%)]17(44.7)3(42.9)3(41.7)2(20.0)25(37.3)

    2.3 胸部HRCT常見表現(xiàn)及分型134例常見的CTD-ILD患者中,磨玻璃影占78.3%,不規(guī)則索條影占69.4%,胸膜下曲線陰影占64.2%,胸膜增厚占32.1%,蜂窩影占27.6%。胸部HRCT顯示在同一CTD-ILD患者常有兩種或兩種以上影像學(xué)表現(xiàn)并存。各HRCT征象在不同疾病的分布不同。PM/DM、RA及SS HRCT表現(xiàn)多為索條影及磨玻璃影,SSc多表現(xiàn)為磨玻璃影。因本研究所有患者缺乏肺活檢病理,僅根據(jù)臨床-影像學(xué)特征,134例CTD-ILD最常見影像學(xué)分型是NSIP,共90例,占67.2%,其次分別是UIP 20例(14.9%)、LIP 8例(6.0%)、OP 4例(3.0%),DAD 2例(1.5%)及不能分類的10例(7.5%)。PM/DM、SSc及RA主要以NSIP及UIP多見,而SS以NSIP及LIP為主(表4)。

    表4 常見CTD-ILD胸部影像學(xué)表現(xiàn)及分型

    Tab.4 HRCT findings and pattern in common CTD-ILD patients

    [n(%)]

    2.4 治療與轉(zhuǎn)歸本組有124例(84.3%)患者入院時(shí)或初次確診后使用糖皮質(zhì)激素, 116例(78.9%)聯(lián)合免疫抑制劑治療。免疫抑制劑中使用羥氯喹64例(43.5%),環(huán)磷酰胺33例(22.4%),來(lái)氟米特21例(14.3%),沙利度胺18例(12.2%),環(huán)孢素11例(7.5%),雷公藤10例(6.8%),甲氨蝶呤6例(4.1%),柳氮磺吡啶5例(3.4%),青霉胺5例(3.4%),霉酚酸酯3例(2.0%),硫唑嘌呤2例(1.4%),他克莫司2例(1.4%)。另外,7例(4.8%)聯(lián)合使用生物制劑,其中依那西普4例(2.7%),利妥昔單抗2例(1.4%),托珠單抗1例(0.7%)。

    隨訪126例患者,隨訪時(shí)間1~3.5年。期間死亡33例(26.2%),每種CTD-ILD患者從診斷ILD到死亡時(shí)間差異較大,其中PM/DM死亡22例(66.7%),診斷到死亡平均時(shí)間最短,平均(22.6±27.2)月;SSc 5例(15.1%),平均(23.7±27.2)月;RA 5例(15.1%),平均(111.8±143.8)月;SS1例(3.0%),診斷到死亡經(jīng)歷30 月。平均死亡年齡(57±16)歲,超過(guò)50歲有22例,占總病死率的66.7%。死亡原因:感染14例(42.4%),CTD-ILD疾病急性進(jìn)展11例(33.3%),其中肺部感染及原發(fā)病急性進(jìn)展導(dǎo)致呼吸衰竭19例;腫瘤3例(9.1%),心力衰竭2例(6.1%),肺栓塞1例(3.0%),腦出血1例(3.0%),猝死1例(3.0%)。

    3 討 論

    不同CTD-ILD的發(fā)病率差異較大,文獻(xiàn)報(bào)道RA-ILD的發(fā)病率為1.6%~41%,PM/DM為5%~80%,SSc為55%~65%,SS為9%~75%[2]。本研究顯示147例常見CTD-ILD中以PM/DM多見(54.4%),其次分別為RA(24.5%)、SS(13.6%)、SSc(7.5%)。與國(guó)內(nèi)謝榮華等[7]報(bào)道CTD-ILD最常見于PM/DM、SSc、SS和RA的結(jié)果相一致,而SSc-ILD僅占7.5%,低于APARICIO等[2]的報(bào)道。本組CTD-ILD患者平均年齡(56.2±12.3)歲,女性為主,占72.1%,既往吸煙者僅14.3%,與CTD好發(fā)于女性有關(guān),提示在女性患者CTD的診療中,更應(yīng)警惕CTD-ILD存在的可能。

    許多患者出現(xiàn)ILD時(shí)臨床表現(xiàn)可能并不明顯,通常確診時(shí)已發(fā)展至晚期,多預(yù)后不良。盡管文獻(xiàn)顯示CTD-ILD最常見的癥狀是氣短和干咳[2],本組CTD-ILD患者臨床表現(xiàn)中皮膚病變最常見,占51.7%,其次是乏力(50.3%)、肌無(wú)力(46.9%),高于呼吸系統(tǒng)癥狀如呼吸困難(47.6%)、咳痰(36.0%)、咳嗽(32.0%);并且患者中出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛(45.6%)及肌痛(40.8%)等肺外表現(xiàn)也居多,可能與本組患者均為住院患者,問(wèn)診及體格檢查時(shí)對(duì)于患者風(fēng)濕性疾病特異性癥狀如皮疹、關(guān)節(jié)腫痛、肌無(wú)力等予以重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)。但是ILD有時(shí)是CTD的首發(fā)表現(xiàn),約70%患者可能沒(méi)有任何呼吸道癥狀,僅胸部HRCT提示異常[8],而且乏力和勞累后呼吸困難癥狀可能歸結(jié)為高齡、貧血或其他非風(fēng)濕性疾病相關(guān)的心臟或肺部并發(fā)癥所致,最終延誤了CTD-ILD的診斷。因此,對(duì)于確診或疑診CTD患者,需警惕CTD在肺部的表現(xiàn),應(yīng)盡早進(jìn)行相應(yīng)診療。

    CTD-ILD患者肺功能主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙[9]。本研究結(jié)果顯示,肺功能改變多表現(xiàn)為混合性通氣功能障礙伴彌散功能障礙,因合并感染時(shí)可呈混合性通氣功能障礙伴彌散功能障礙,而且肺功能檢測(cè)結(jié)果容易受一系列肺部及肺外并發(fā)癥,包括氣道、肺血管疾病、胸膜病變、呼吸肌無(wú)力等的影響[10]。本研究4種疾病中,SSc-ILD的通氣功能及彌散功能最差。研究發(fā)現(xiàn)SSc-ILD患者容易在疾病早期出現(xiàn)肺功能損害及纖維化進(jìn)展[11]。STEEN等[12]報(bào)道SSc患者FVC下降主要發(fā)生于起病的前4~6年。隨著肺功能損壞程度的加重,患者出現(xiàn)呼吸困難,血?dú)夥治鲆缘脱跹Y為主。本組近一半患者出現(xiàn)低氧血癥,嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸衰竭。盡管肺功能檢查、血?dú)夥治鍪呛?jiǎn)單評(píng)價(jià)ILD不可或缺的檢查項(xiàng)目,但對(duì)于診斷CTD-ILD缺乏特異性[13]。

    由于研究結(jié)果的不一致性,許多臨床醫(yī)生都不確定CTD-ILD患者肺活檢的實(shí)用性,且肺活檢有一定有創(chuàng)損傷性。研究認(rèn)為,胸部HRCT能夠有效顯示ILD的影像學(xué)特征,且與肺活檢病理學(xué)檢查高度吻合[14]。因此,本研究主要分析患者胸部HRCT檢查結(jié)果,CTD-ILD最常見影像學(xué)分型是NSIP,占61.2%,磨玻璃影(78.3%)是主要影像學(xué)特征,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[15],且認(rèn)為磨玻璃影是ILD的早期階段,對(duì)治療反應(yīng)敏感,應(yīng)高度重視此影像學(xué)特征,盡早進(jìn)行干預(yù)。RA患者ILD疾病的模式多種多樣,包括NSIP、UIP和OP,但UIP最常見[3]。KIM等[16]回顧性分析82例RA-ILD患者,其中位生存時(shí)間為5年。對(duì)于男性患者,基線FVC和DLCO低以及胸部HRCT影像學(xué)分型是UIP的患者預(yù)后較差。對(duì)于SSc,肺部ILD及肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是導(dǎo)致患者死亡的最常見原因[17]。大多數(shù)SSc-ILD患者的HRCT為NSIP,表現(xiàn)彌漫性實(shí)質(zhì)磨玻璃浸潤(rùn),但UIP也較常見,NSIP預(yù)后通常好于UIP,但纖維化型NSIP難以與UIP區(qū)分。GOH等[18]觀察HRCT顯示肺部受累超過(guò)20%,預(yù)測(cè)FVC<70%的患者最有可能進(jìn)展,常常需要積極治療。PM/DM-ILD在所有CTD-ILD中最容易發(fā)生ILD急性加重,病死率極高,5年生存率約60%[19],HRCT常表現(xiàn)為NSIP和OP,也有一部分患者呈UIP型[14]。與其他CTD相似,高達(dá)75%的SS患者可見亞臨床肺部受累。既往研究報(bào)道,LIP是SS患者中的最常見模式[20],但胸部HRCT可能表現(xiàn)出多種肺損傷模式,這取決于該疾病的潛在病理[21]。SS患者易合并淋巴瘤,如果肺部出現(xiàn)固定、超過(guò)10 mm的大結(jié)節(jié)及胸腔積液,應(yīng)懷疑肺淋巴瘤[22]。

    目前尚無(wú)明確的CTD-ILD治療推薦,HRCT評(píng)估纖維化程度和FVC降低可能有助于決定是否治療CTD-ILD[11]。糖皮質(zhì)激素是最常用藥物,對(duì)于某些CTD-ILD(如OP)的治療發(fā)揮作用,但一部分患者對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳,尤其是UIP患者[23]。此外,SSc-ILD中不常使用糖皮質(zhì)激素,因?yàn)槿狈σ炎C實(shí)的療效及與更高的硬皮病腎危象風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),建議一般低于10 mg/d的劑量[24]。為減少長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的副作用,通常聯(lián)用如環(huán)磷酰胺、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等免疫抑制劑。如果病情仍難以控制,腫瘤壞死因子-α抑制劑,特別是英夫利昔單抗顯示出一定的臨床療效。據(jù)報(bào)道,IL-6受體單克隆抗體(托珠單抗)可穩(wěn)定或改善呼吸狀態(tài),但是缺乏隨機(jī)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)任何特定藥物及方案的選擇或持續(xù)時(shí)間。對(duì)于一些CTD-ILD難治性病例,小樣本數(shù)據(jù)顯示,聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗或自體造血干細(xì)胞移植可治療SSc-ILD[25-26]。另有文獻(xiàn)報(bào)道,靜脈注射免疫球蛋白或利妥昔單抗治療PM/DM-ILD可能有效[27-28]。此外,利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺可以穩(wěn)定RA-ILD肺容量[29]。然而,這些僅在小樣本病例中顯示出成功療效。本研究主要的一線治療是糖皮質(zhì)激素,并且大多數(shù)患者使用激素和免疫抑制劑或生物制劑的聯(lián)合治療,還有一些患者選用中藥(雷公藤)控制疾病進(jìn)展,尤其是RA-ILD。隨訪126例患者,隨訪時(shí)間1~3.5年,總體病死率為26.2%,死亡主要原因是感染及疾病急性進(jìn)展。研究證實(shí),感染是影響患者的預(yù)后因素,但肺部疾病進(jìn)展需要加強(qiáng)免疫抑制劑治療,可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染而死亡。由于本研究是回顧性分析,還有待未來(lái)進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步分析。需要強(qiáng)調(diào)的是,感染應(yīng)基于篩查預(yù)防,尤其是在CTD-ILD患者接受強(qiáng)化免疫治療過(guò)程中需盡早監(jiān)測(cè)和治療。

    綜上所述,常見CTD-ILD患者好發(fā)于女性,全身癥狀的發(fā)生率高于呼吸系統(tǒng)癥狀,病死率較高,主要原因是感染及疾病急性進(jìn)展,進(jìn)行血?dú)夥治觥⒎喂δ芗靶夭縃RCT檢查,對(duì)疾病診斷、治療方案選擇及判斷預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義。

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