下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥減容治療現(xiàn)狀及問題

韓偉強(qiáng) 綜述 欒景源

(北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院介入血管外科，北京 100029)

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans，ASO)是因動(dòng)脈內(nèi)膜下、中層形成斑塊引起管腔狹窄，導(dǎo)致下肢缺血、壞疽的一類疾病[1]，多應(yīng)用球囊擴(kuò)張、支架植入術(shù)治療，通過球囊對(duì)斑塊原形態(tài)的破壞、支架的擠壓、貼附作用，擴(kuò)大有效管腔容積，改善供血[2]。但對(duì)鈣化嚴(yán)重或呈偏心性分布的斑塊，球囊擴(kuò)張會(huì)使斑塊破裂、壁內(nèi)移位，后期可發(fā)生斑塊回縮；植入支架無法避免支架內(nèi)再狹窄、閉塞等相關(guān)并發(fā)癥，增加后續(xù)治療難度。此外，髖、膝關(guān)節(jié)等部位支架更易變形或斷裂，存在急性動(dòng)脈閉塞風(fēng)險(xiǎn)[3]。

近年來，減容治療越來越多地用于治療ASO。相較球囊擴(kuò)張、支架植入，減容治療有以下優(yōu)點(diǎn)：①機(jī)械性去除斑塊，增大自然管腔，恢復(fù)通暢；②避免斑塊回縮，降低夾層發(fā)生率，降低支架植入率[4]；③破壞斑塊表面的鈣化屏障，有利于后續(xù)藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)的藥物滲透，進(jìn)一步抑制內(nèi)膜增生進(jìn)程，降低術(shù)后再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。本文針對(duì)ASO減容治療的現(xiàn)狀及問題進(jìn)行綜述。

1 減容治療的分類

依據(jù)減容目標(biāo)的不同，減容治療裝置主要分兩類：①血栓清除裝置，通過溶栓、抽吸或機(jī)械取栓等方式，恢復(fù)病變血管通暢，包括Angiojet、Roterax、Aspirex等，多用于下肢深靜脈血栓、血液透析通路再狹窄、急性動(dòng)脈栓塞等疾病的治療；②以去除斑塊為主的裝置，包括定向切除裝置、旋磨切除裝置、軌道切除裝置、激光消融裝置。此外，慢性動(dòng)脈完全閉塞(chronic total occlusion，CTO)再通裝置也有應(yīng)用。

定向切除裝置(directional atherectomy device)：由特定導(dǎo)管和驅(qū)動(dòng)機(jī)器組成，導(dǎo)管遠(yuǎn)端內(nèi)置旋轉(zhuǎn)式刀片，可定位、定向切除斑塊，切下的組織存于導(dǎo)管頭端內(nèi)。定向切除裝置主要包括SilverHawk、TurboHawk、HawkOne、Pantheris等，其中前三者的斑塊切除深度不可調(diào)，而后者可調(diào)。

旋磨切除裝置(rotational plaque removal)：通過旋磨作用去除斑塊，切除導(dǎo)管的尖端由2個(gè)互相重疊、帶有側(cè)孔的內(nèi)外金屬圓筒共同構(gòu)成1個(gè)旋轉(zhuǎn)頭，外筒前端有多個(gè)切面，當(dāng)驅(qū)動(dòng)時(shí)，可旋轉(zhuǎn)削磨斑塊，削磨下來的組織經(jīng)圓筒側(cè)孔被吸入收集袋中。此類裝置的斑塊切除深度不可調(diào)，減容效果取決于鉆頭直徑。臨床上常見的有Pathway、Jetstream、Rotarex等。

軌道切除裝置(orbital atherectomy device)：與旋磨裝置相似，旋轉(zhuǎn)頭裝有金剛石冠，與高速旋轉(zhuǎn)軸相連，減容效果取決于轉(zhuǎn)速的增加，轉(zhuǎn)速越快，效果越好。該裝置主要為Diamondback 360°，斑塊切除深度可調(diào)。

激光消融裝置(excimer laser atherectomy device)：準(zhǔn)分子激光在組織(如新鮮血栓、脂類物質(zhì)、增生內(nèi)膜等)中吸收較好，激光被血栓或斑塊吸收，引起組織蛋白質(zhì)、核酸破壞，局部產(chǎn)生蒸汽氣泡，氣泡的迅速膨脹和收縮導(dǎo)致斑塊瓦解，進(jìn)而達(dá)到減容效果。以Spectranetics公司旗下的品牌如Turbo-Elite、Turbo-Tandem激光射頻導(dǎo)管等較多見。此類裝置的減容效果取決于導(dǎo)管直徑。

2 各種減容裝置的效果

2.1 定向斑塊切除術(shù)

Zeller等[5]2006年報(bào)道的單中心注冊(cè)研究中，應(yīng)用SilverHawk治療84例100處股腘動(dòng)脈病變(新發(fā)或再狹窄病變，Rutherford分級(jí)2～5級(jí))，其中59%在術(shù)中輔以球囊擴(kuò)張成形(percutanous transluminal angioplasty，PTA)，僅6%的病變植入支架，技術(shù)成功率為86%，輔助治療后手術(shù)成功率為100%，術(shù)后1年通暢率為84%，且踝肱指數(shù)較術(shù)前改善。同年發(fā)表的TALON多中心注冊(cè)研究[6]中，601例(748處股腘、膝下動(dòng)脈病變，Rutherford分級(jí)≥4級(jí))行SilverHawk治療，手術(shù)成功率達(dá)97.6%，補(bǔ)救支架率僅6.3%，術(shù)后1年靶病變血運(yùn)重建(target lesion revascularization，TLR)率為20%。2014年DEFINITIVE LE多中心注冊(cè)研究[7]使用SilverHawk治療800例下肢動(dòng)脈病變(655處股腘動(dòng)脈病變，145處膝下段病變)，補(bǔ)救支架植入率為3.2%，遠(yuǎn)端栓塞發(fā)生率為3.8%，術(shù)后1年一期通暢率為78%。DEFINITIVE Ca++多中心注冊(cè)研究[8]應(yīng)用SilverHawk或TurboHawk結(jié)合遠(yuǎn)端栓塞保護(hù)裝置治療168處中重度鈣化的股腘動(dòng)脈病變，殘余狹窄<50%者達(dá)92.0%，30天內(nèi)主要不良事件(major adverse events，MAE，包含死亡、心肌梗死、夾層、穿孔、栓塞、TLR)發(fā)生率為6.9%。

RCT研究方面，2011年Shammas等[9]比較SilverHawk與PTA的療效，58例股腘動(dòng)脈病變患者隨機(jī)分組，2組均使用遠(yuǎn)端栓塞保護(hù)裝置，二者相比，SilverHawk組的遠(yuǎn)端栓塞率高(64.7% vs. 0%)，而補(bǔ)救支架植入率低(27.6% vs. 62.1%)；術(shù)后1年SilverHawk組和PTA組的TLR率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(11.1% vs. 16.7%)。2017年發(fā)表的DEFINITIVE AR多中心注冊(cè)研究[10]將102例股腘動(dòng)脈病變按1∶1隨機(jī)分配至DCB聯(lián)合SilverHawk或TurboHawk組和單純DCB組，前者并發(fā)癥發(fā)生率更低(夾層2% vs. 19%)，1年通暢率更高(82.4% vs. 71.8%)。

目前關(guān)于其他定向減容裝置的報(bào)道較少。Werner-Gibbings等[11]報(bào)道TurboHawk治療48例膝下動(dòng)脈病變，技術(shù)成功率為98%，1年通暢率為58.9%，輔助通暢率為74.6%。Bracale等[12]的小樣本前瞻性研究中，18例成功接受TurboHawk治療的股腘動(dòng)脈患者均出現(xiàn)踝肱指數(shù)改善。VISION研究[13]應(yīng)用Pantheris導(dǎo)管治療198處股腘動(dòng)脈病變，治療成功率為97.0%，5.1%植入補(bǔ)救支架，術(shù)后6個(gè)月TLR率為6.4%。新一代的HawkOne治療相關(guān)文獻(xiàn)僅見個(gè)案報(bào)告，尚無大樣本研究。

國(guó)內(nèi)的定向斑塊切除研究多為個(gè)案報(bào)告或小樣本研究。谷涌泉等[14]對(duì)9例膝下動(dòng)脈病變伴糖尿病足破潰行SilverHawk治療，潰瘍傷口愈合；對(duì)2例下肢動(dòng)脈嚴(yán)重鈣化行TurboHawk治療，術(shù)后8個(gè)月無狹窄復(fù)發(fā)[15]。

2.2 旋磨斑塊切除術(shù)

旋磨裝置臨床上多用于進(jìn)行急性、亞急性動(dòng)脈栓塞、下肢深靜脈血栓形成或血液透析通路再狹窄的治療，對(duì)于ASO的治療報(bào)道較少。Zeller等[16]的一項(xiàng)大型多中心前瞻性研究中，172例股腘、膝下動(dòng)脈病變接受Pathway PV旋切治療，技術(shù)成功率為99%，補(bǔ)救支架植入率為7%，術(shù)后30天MAE發(fā)生率為1%，術(shù)后1年通暢率為61.8%，TLR發(fā)生率為26%。Mehta等[17]的回顧性研究分析167例股動(dòng)脈病變接受PTA(114例)、旋磨裝置(Jetstream或Pathway)聯(lián)合PTA(38例)、臨時(shí)支架植入(15例)術(shù)后7年的隨訪數(shù)據(jù)，旋磨裝置聯(lián)合PTA組在中期通暢率方面優(yōu)于PTA組(20個(gè)月，92.3% vs. 72.0%)，但在遠(yuǎn)期通暢率方面則劣于臨時(shí)支架植入組(42個(gè)月，77.0% vs. 100.0%)。

2.3 軌道斑塊切除術(shù)(orbital atherectomy，OA)

OASIS研究[18]是一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)、多中心試驗(yàn)，旨在評(píng)估Diamondback 360°治療慢性下肢動(dòng)脈閉塞性疾病的安全性和短期療效。試驗(yàn)納入124例(201處)膝下動(dòng)脈病變，手術(shù)成功率為90.1%，術(shù)后30天MAE發(fā)生率為3.2%，術(shù)后6個(gè)月癥狀改善率維持在78.2%，且未出現(xiàn)血運(yùn)重建或截肢。RCT研究CALCIUM 360[19]中，50例膝下動(dòng)脈病變分為OA聯(lián)合PTA組和單純PTA組，前者的補(bǔ)救支架植入率低(6.9% vs. 14.3%)，手術(shù)成功率高(93.1% vs. 82.4%)，且術(shù)后1年靶血管血運(yùn)重建(target vessel revascularization,TVR)率也較低(6.7% vs. 20.0%)。多中心、前瞻性RCT研究COMPLIANCE 360[20]的結(jié)果亦顯示，OA聯(lián)合PTA較單純PTA在補(bǔ)救支架植入率(5.3% vs. 77.8%)、術(shù)后1年TLR(18.8% vs. 21.7%)等方面具備一定優(yōu)勢(shì)。

2.4 激光斑塊消融術(shù)(excimer laser atherectomy，ELA)

Laird等[21]對(duì)145例股腘、膝下動(dòng)脈病變行ELA，輔助手段為PTA或支架植入，補(bǔ)救支架植入率為45%，手術(shù)成功(狹窄率<50%)率為86%，6個(gè)月保肢率達(dá)93%。Dave等[22]對(duì)CELLO試驗(yàn)中17個(gè)中心65例股腘動(dòng)脈病變的前瞻性研究結(jié)果顯示，補(bǔ)救支架植入率為23.3%，術(shù)后1年TLR率為23.1%，通暢率為54%。針對(duì)支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis,ISR)的RCT研究EXCITE-ISR[23]共納入250例股腘動(dòng)脈ISR，結(jié)果顯示，與單純PTA組(81例)相比，ELA聯(lián)合PTA組(169例)手術(shù)成功率較高(93.5%vs. 82.7%)，術(shù)后30天MAE發(fā)生率、6個(gè)月TLR率均較低(5.8%vs. 20.5%、26.5% vs. 48.2%)。

綜上，與標(biāo)準(zhǔn)腔內(nèi)治療相比，減容治療手術(shù)成功率高，術(shù)后近期(6個(gè)月～1年)通暢率、TLR率、TVR率有一定優(yōu)勢(shì)，且大大降低了補(bǔ)救支架的植入需求。但是，減容治療也開始顯現(xiàn)出一些不足和問題。

3 減容治療的不足與問題

3.1 遠(yuǎn)端栓塞

無論哪種裝置，減容治療均對(duì)斑塊進(jìn)行機(jī)械性切割、粉碎，此過程必然產(chǎn)生大量碎屑。若不能及時(shí)、充分地將碎屑移出血管腔，一旦被血流沖到遠(yuǎn)端，必然會(huì)栓塞遠(yuǎn)端血管床。Shammas等[24]在一項(xiàng)單中心、前瞻性對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)40例髂動(dòng)脈以下不同部位動(dòng)脈完全閉塞伴中重度鈣化者行SilverHawk(11例)或PTA聯(lián)合支架(29例)治療，輔助應(yīng)用遠(yuǎn)端栓塞保護(hù)裝置；SilverHawk組全部出現(xiàn)遠(yuǎn)端微栓塞，而PTA聯(lián)合支架組僅為37.9%；≥2 mm微屑檢出率也顯著升高(90.9% vs. 27.6%，P<0.001)。WISE LE研究[25]顯示，行減容治療(包括定向減容24例，旋磨減容49例，激光減容9例，軌道減容21例)后，直徑<1 mm、1～2 mm和>2 mm的組織碎屑檢出率分別為98%、22%和9%。Shammas等[26]的另一項(xiàng)針對(duì)股腘動(dòng)脈ISR治療的回顧性分析對(duì)比定向減容和激光減容療效，結(jié)果顯示，定向減容后遠(yuǎn)端大直徑(≥2 mm)栓塞率較激光減容更高(45.5% vs. 8.7%)，微栓塞則相反(36.4% vs. 65.2%)。

可見，現(xiàn)階段技術(shù)水平下，減容裝置無法避免大塊碎屑及微栓子脫落；ASO患者的血管本已有不同程度狹窄，碎屑造成的遠(yuǎn)端栓塞更會(huì)進(jìn)一步加重缺血，甚至引發(fā)截肢等嚴(yán)重后果。相關(guān)預(yù)防仍依賴栓塞保護(hù)裝置，但會(huì)造成治療費(fèi)用增加。

3.2 內(nèi)膜過度增生

有學(xué)者認(rèn)為，減容治療去除病理性增生內(nèi)膜，較傳統(tǒng)腔內(nèi)治療可減少再狹窄發(fā)生[27]；而另一部分人則持否定意見，因?yàn)闇p容過程造成的損傷可能會(huì)使內(nèi)膜過度增生[28]。臨床試驗(yàn)中，Brodmann等[28]觀察術(shù)后動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima media thickness，IMT)變化的單中心RCT結(jié)果顯示，治療股腘動(dòng)脈ISR術(shù)后2個(gè)月SilverHawk組IMT明顯高于單純PTA組，至5個(gè)月時(shí)IMT達(dá)到峰值(最大IMT 0.206 mm vs. 0.145 mm，P=0.003)，6個(gè)月后開始下降。但此研究無法定量檢測(cè)局部組織中的炎癥因子水平，尚不能確定IMT的變化是否主因手術(shù)損傷引發(fā)。對(duì)于減容治療后的內(nèi)膜過度增生，結(jié)合DCB或許是一個(gè)有效的解決方法，希望能有更多的RCT研究加以驗(yàn)證。

3.3 術(shù)后通暢率下降

表1匯總了國(guó)際上有關(guān)減容治療的大中型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，減容治療6個(gè)月～1年通暢率可維持在較高水平。這些試驗(yàn)樣本量大，涵蓋不同治療方式及研究類型，具有較好的可信性,但多為單組臨床試驗(yàn)，RCT研究相對(duì)較少。Diamantopoulos等[29]的meta分析納入6篇對(duì)比不同減容方式[定向減容(SilverHawk)、激光減容、軌道減容等]與單純PTA或DCB治療股腘動(dòng)脈原發(fā)病變或ISR的RCT研究，結(jié)果顯示，術(shù)后9個(gè)月，減容與PTA或DCB的一期通暢率相似[51.1% vs. 60.8%，RR(相對(duì)危險(xiǎn)比)=0.90，95%CI0.56～1.46，P=0.68，I2=69%]；對(duì)比PTA或DCB，減容治療的近期通暢率似乎無明顯提升。ISR治療方面，激光減容的近期通暢率并不理想。PATENT研究[30](多中心、前瞻、注冊(cè)研究)觀察90例ELA輔以球囊或支架治療股腘動(dòng)脈ISR的療效，術(shù)后6個(gè)月一期通暢率為64.1%，1年時(shí)則驟降至37.8%。SALVAGE研究[31]也僅獲得了48%的1年通暢率。Shammas等[32]的單中心回顧性研究中，40例股腘動(dòng)脈ISR患者行ELA治療，PTA作為輔助措施，手術(shù)成功率92.5%，但術(shù)后1年TLR率達(dá)48.7%。一些文獻(xiàn)則進(jìn)行了減容治療的對(duì)比：EXCITE-ISR試驗(yàn)[23]對(duì)比ELA聯(lián)合PTA(169例)和單純PTA(81例)治療股腘動(dòng)脈ISR，結(jié)果顯示，雖然ELA聯(lián)合PTA有較高的成功率(93.5%)，但術(shù)后6個(gè)月TVR率也有26.5%。

有關(guān)減容治療中、遠(yuǎn)期通暢率的報(bào)道目前較少。Armstrong等[33]觀察到，135例股腘動(dòng)脈ISR患者接受激光減容治療后，2年再閉塞率較PTA無明顯差異(43%vs. 48%)。Minko等[34]的一項(xiàng)單中心前瞻性研究中，53例股淺動(dòng)脈狹窄接受SilverHawk治療，3年后通暢率僅有55%。Todd等[35]的回顧性研究對(duì)比PTA(339例)與減容裝置(79例)治療膝下病變，Kaplan-Meier分析顯示PTA與減容在術(shù)后12、36個(gè)月的通暢率無顯著差異(69%、55% vs. 61%、46%，P=0.158)。遠(yuǎn)期通暢率方面，Shammas等[36]對(duì)40例股腘動(dòng)脈ISR患者行激光減容后隨訪并繪制免于TLR率的Kaplan-Meier曲線，結(jié)果顯示，術(shù)后1年免于TLR率急劇下降至51.3%，之后的2～3年內(nèi)免于TLR率呈緩慢下降趨勢(shì)，術(shù)后5年免于TLR率逐漸降至37.5%，作者認(rèn)為需至少隨訪3年才可確定激光減容對(duì)ISR的治療穩(wěn)定性。

綜上所述，減容治療仍存在術(shù)后近期通暢率快速下降的問題，在ISR患者中表現(xiàn)更為明顯，這可能與減容術(shù)后血管內(nèi)膜過度增生有關(guān)，單純減容治療并不能顯著提升近期療效；中遠(yuǎn)期通暢率方面可供參考文獻(xiàn)較少，仍需更多數(shù)據(jù)。除此之外，減容治療會(huì)增加遠(yuǎn)端栓塞風(fēng)險(xiǎn)，而應(yīng)用栓塞保護(hù)裝置可能加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其他方面，減容配套的血管鞘管徑更大，損傷更明顯，手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)等，也是無法回避的問題。

表1 目前國(guó)際上關(guān)于減容治療的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總

4 改進(jìn)與展望

目前來看，減容治療對(duì)血栓、斑塊的清除效果肯定，能獲得較大的自然管腔，同時(shí)可避免斑塊彈性回縮，減少夾層和支架植入率，具有極大的優(yōu)勢(shì)，臨床上多應(yīng)用定向切除裝置、軌道切除裝置、激光消融裝置進(jìn)行ASO的治療。但其遠(yuǎn)期通暢率快速下降的問題亦不容忽視。DCB可有效抑制內(nèi)膜增生，是提高遠(yuǎn)期通暢率的有效手段。谷涌泉等[37]報(bào)道3例減容系統(tǒng)(SilverHawk)與DCB(紫杉醇藥物球囊)聯(lián)合治療，術(shù)后1個(gè)月踝肱指數(shù)較術(shù)前提升0.3～0.5。國(guó)際上已有相關(guān)大規(guī)模研究，DEFINITIVE AR研究[10]顯示，SilverHawk或TurboHawk聯(lián)合DCB相比單純DCB治療，有更高的通暢率，1年免于TLR率達(dá)93.4%。Cioppa等[38]應(yīng)用TurboHawk聯(lián)合DCB治療股淺動(dòng)脈嚴(yán)重鈣化病變，術(shù)后1年通暢率可保持90%。激光減容方面，多項(xiàng)研究[23,32,39]顯示，激光減容聯(lián)合PTA治療能有效改善1年TLR率，聯(lián)合藥物涂層支架可進(jìn)一步降至17%[31]。而Van den Berg等[40]聯(lián)合DCB后，術(shù)后18個(gè)月TLR率可低于14%。Kokkinidis等[41]對(duì)比激光減容聯(lián)合DCB或PTA的效果，結(jié)果顯示激光減容聯(lián)合DCB可獲得更低的1年TLR和再閉塞率。因此，減容治療聯(lián)合DCB可能是目前針對(duì)ASO最合理的治療方案，但需更大樣本的RCT研究結(jié)果來驗(yàn)證。

另一方面，2018年Katsanos等[42]的meta分析對(duì)28項(xiàng)RCT共4663例患者(股腘動(dòng)脈病變，分為紫杉醇涂層組和對(duì)照組)進(jìn)行全因死亡分析，結(jié)果顯示紫杉醇暴露(劑量-時(shí)間乘積)與2年后死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，提示應(yīng)用紫杉醇涂層的DCB可能增加ASO患者長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，DCB的安全性亦需深入研究。