早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停應(yīng)用枸櫞酸咖啡因的臨床療效

陳創(chuàng)鑫 余智榮 鄭慶藩

【摘要】 目的 分析早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停應(yīng)用枸櫞酸咖啡因的臨床療效。方法 100例原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒， 隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組， 每組50例。對(duì)照組早產(chǎn)兒采用氨茶堿聯(lián)合持續(xù)正壓輔助通氣（CPAP）治療， 觀察組早產(chǎn)兒采用枸櫞酸咖啡因聯(lián)合持續(xù)正壓輔助通氣治療， 比較兩組早產(chǎn)兒呼吸暫停持續(xù)時(shí)間、持續(xù)正壓輔助通氣支持時(shí)間及腹脹、心率加快、喂養(yǎng)不耐受、煩躁不安、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組早產(chǎn)兒呼吸暫停持續(xù)時(shí)間（5.0±1.5）d及持續(xù)正壓輔助通氣支持時(shí)間（3.5±1.2）d均短于對(duì)照組的（7.0±2.5）、（5.2±2.1）d， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組早產(chǎn)兒發(fā)生腹脹5例（10.00%）、心率加快2例（4.00%）、喂養(yǎng)不耐受3例（6.00%）、煩躁不安5例（10.00%）、支氣管肺發(fā)育不良1例（2.00%）;對(duì)照組早產(chǎn)兒發(fā)生腹脹13例（26.00%）、心率加快8例（16.00%）、喂養(yǎng)不耐受10例（20.00%）、煩躁不安15例（30.00%）、支氣管肺發(fā)育不良7例（14.00%）。觀察組早產(chǎn)兒腹脹、心率加快、喂養(yǎng)不耐受、煩躁不安、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率均低于對(duì)照組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床療效顯著， 能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 早產(chǎn)兒;原發(fā)性呼吸暫停;枸櫞酸咖啡因;持續(xù)正壓輔助通氣;喂養(yǎng)不耐受;支氣管肺發(fā)育不良

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.002

【Abstract】 Objective? ?To analyze the clinical efficacy of citrate caffeine in premature infants with primary apnea. Methods? ?A total of 100 premature infants with primary apnea were randomly divided into observation group and control group， with 50 cases in each group. The control group was treated with aminophylline combined with continuous positive airway pressure （CPAP）， and the observation group was treated with citrate caffeine and continuous positive airway pressure. Comparison were made on duration of apnea， duration of continuous positive airway pressure support and occurrence of abdominal distension， heart rate acceleration， feeding intolerance， restlessness， bronchopulmonary dysplasia between the two groups. Results? ?The observation group had shorter duration of apnea as （5.0±1.5） d and duration of continuous positive airway pressure support as （3.5±1.2） d than （7.0±2.5） and （5.2±2.1） d in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The observation group had 5 cases （10.00%） of abdominal distension， 2 cases （4.00%） of accelerated heart rate，?3 cases （6.00%） of feeding intolerance， 5 cases （10.00%） of restlessness and 1 case （2.00%） of bronchopulmonary dysplasia. The control group had 13 cases （26.00%） of abdominal distension， 8 cases （16.00%） of accelerated heart rate， 10 cases （20.00%） of feeding intolerance， 15 cases （30.00%） of restlessness， and 7 cases （14.00%） of bronchopulmonary dysplasia. The observation group had lower incidence of abdominal distension， accelerated heart rate， feeding intolerance， restlessness and bronchopulmonary dysplasia than the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? ?Citrate caffeine shows remarkable clinical efficacy in treating primary apnea in premature infants， and it can lower the incidence of adverse reactions.

【Key words】 Premature infants; Primary apnea; Citrate caffeine; Continuous positive airway pressure; Feeding intolerance; Bronchopulmonary dysplasia

早產(chǎn)兒呼吸暫停[1]是指早產(chǎn)兒呼吸運(yùn)動(dòng)停止>20 s， 或者呼吸運(yùn)動(dòng)停止15～20 s， 但是伴有心率減慢、皮膚發(fā)紺或者蒼灰、肌肉張力降低、反應(yīng)低下等;早產(chǎn)兒呼吸暫停呼吸運(yùn)動(dòng)停止時(shí)間較長(zhǎng)， 明顯影響早產(chǎn)兒肺部氣體交換[2]， 是一種必須引起重視的臨床現(xiàn)象， 反復(fù)呼吸暫停可引起早產(chǎn)兒嚴(yán)重腦損傷， 影響早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。目前所知的早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸暫停主要原因是因?yàn)楹粑袠邪l(fā)育不夠完善， 通常早期需要機(jī)械輔助維持通氣， 早產(chǎn)兒胎齡越小， 神經(jīng)中樞發(fā)育越不完善， 反復(fù)呼吸暫停發(fā)生率越高。根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究資料結(jié)果顯示， 早產(chǎn)兒胎齡34～35周呼吸暫停發(fā)生率為7%左右， 早產(chǎn)兒胎齡32～33周呼吸暫停發(fā)生率為15%左右， 早產(chǎn)兒胎齡30～3l周呼吸暫停發(fā)生率為54%左右， 胎齡≤29周且出生體重≤1000 g的早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率幾乎達(dá)到100%。作者通過(guò)本次臨床研究， 對(duì)早產(chǎn)兒及時(shí)、早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因治療可顯著縮短早產(chǎn)兒呼吸暫停持續(xù)時(shí)間、機(jī)械輔助通氣維持時(shí)間， 降低腹脹、心率加快、喂養(yǎng)不耐受、煩躁不安、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率， 有效改善早產(chǎn)兒生活質(zhì)量， 減少早產(chǎn)兒住院費(fèi)用， 為治療反復(fù)呼吸暫停早產(chǎn)兒患兒提供科學(xué)的數(shù)據(jù)參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2017年1～12月本院收治的100例原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象， 隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組， 每組50例。所有入組早產(chǎn)兒均符合我國(guó)對(duì)早產(chǎn)兒呼吸暫停的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]（參照《實(shí)用新生兒學(xué)》第4版呼吸暫停診斷標(biāo)準(zhǔn)）;所有入組早產(chǎn)兒胎齡28～32周， 出生后6 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸急促、呻吟、血氧飽和度下降等早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征臨床表現(xiàn)[4]， 予以持續(xù)正壓輔助通氣治療， 輔助通氣過(guò)程中出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停;入組早產(chǎn)兒均排除窒息患兒、敗血癥患兒、顱內(nèi)出血患兒、先天畸形患兒、遺傳代謝性疾病患兒、發(fā)育異常患兒、心血管畸形患兒及缺氧缺血性腦病患兒。觀察組早產(chǎn)兒中男26例， 女24例， 平均胎齡（30.12±2.25）周;平均體重（1526.65±223.44）g。對(duì)照組早產(chǎn)兒中男25例， 女25例，?平均胎齡（30.26±2.17）周;平均體重（1530.11±222.54）g。兩組早產(chǎn)兒性別、胎齡、體重等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 兩組早產(chǎn)兒患兒出生后均放置于新生兒輻射臺(tái)上拭干、保暖， 觀察生命體征、呼吸情況。入院予以心電監(jiān)護(hù)、監(jiān)測(cè)出入量， 由護(hù)理工作人員詳細(xì)記錄患兒的基礎(chǔ)生命體征[5];提供靜脈營(yíng)養(yǎng)等胃腸外營(yíng)養(yǎng)或者早期開(kāi)始微量腸道喂養(yǎng)[6， 7]， 喂養(yǎng)過(guò)程中需要觀察早產(chǎn)兒是否有胃食管反流等情況[8]， 與此同時(shí)進(jìn)行血?dú)夥治龊蜋z測(cè)電解質(zhì)等監(jiān)測(cè)。對(duì)首次發(fā)生呼吸暫停早產(chǎn)兒進(jìn)行以下初步處理：①刺激足底;②保持呼吸道通暢;③托背;④持續(xù)正壓輔助通氣等方法。

在上述基礎(chǔ)上， 對(duì)照組早產(chǎn)兒采用氨茶堿（河南潤(rùn)弘制藥股份有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H41022266）治療， 首次劑量5 mg/kg， 20～30 min內(nèi)靜脈滴注， 12 h后給予3 mg/kg維持量， 每隔8 h靜脈注射1次， 情況改善后每12小時(shí)靜脈注射1次， 連續(xù)監(jiān)測(cè)3 d后無(wú)呼吸暫停情況則停藥。觀察組采用枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司， 注冊(cè)證號(hào)H20130109）治療， 首次劑量為20 mg/kg， 30 min內(nèi)靜脈滴注， 情況無(wú)改善者24 h后追加1次負(fù)荷量20 mg/kg[9]， 24 h后提供10 mg/kg維持量， 靜脈注射1次/d， 10 min內(nèi)靜脈滴注， 連續(xù)監(jiān)測(cè)3 d后無(wú)呼吸暫停情況則停藥。

1. 3 觀察指標(biāo) 比較兩組早產(chǎn)兒呼吸暫停持續(xù)時(shí)間、持續(xù)正壓輔助通氣支持時(shí)間及腹脹、心率加快、喂養(yǎng)不耐受、煩躁不安、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生情況。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組早產(chǎn)兒呼吸暫停持續(xù)時(shí)間、持續(xù)正壓輔助通氣支持時(shí)間比較觀察組早產(chǎn)兒呼吸暫停持續(xù)時(shí)間（5.0±1.5）d及持續(xù)正壓輔助通氣支持時(shí)間（3.5±1.2）d均短于對(duì)照組的（7.0±2.5）、（5.2±2.1）d， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 兩組早產(chǎn)兒腹脹、心率加快、喂養(yǎng)不耐受、煩躁不安、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生情況比較 觀察組早產(chǎn)兒發(fā)生腹脹5例（10.00%）、心率加快2例（4.00%）、喂養(yǎng)不耐受3例（6.00%）、煩躁不安5例（10.00%）、支氣管肺發(fā)育不良1例（2.00%）;對(duì)照組早產(chǎn)兒發(fā)生腹脹13例（26.00%）、心率加快8例（16.00%）、喂養(yǎng)不耐受10例（20.00%）、煩躁不安15例（30.00%）、支氣管肺發(fā)育不良7例（14.00%）。觀察組早產(chǎn)兒腹脹、心率加快、喂養(yǎng)不耐受、煩躁不安、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率均低于對(duì)照組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停是早產(chǎn)兒出生后早期較為棘手的臨床癥狀， 此種癥狀既是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善的原發(fā)癥狀， 也是病情最為嚴(yán)重的一種早期預(yù)警表現(xiàn)[10]， 頻繁的呼吸暫?？梢詫?dǎo)致早產(chǎn)兒嚴(yán)重腦損傷， 其預(yù)后效果取決于是否能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)且正確處理。

早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸暫停的主要原因?yàn)椋孩僭绠a(chǎn)兒呼吸中樞發(fā)育不夠成熟， 而且呼吸中樞的神經(jīng)元髓鞘化程度低， 突觸連接數(shù)量明顯較足月兒減少， 不存在完善的竇房結(jié)樣自律性， 比較容易出現(xiàn)呼吸中樞神經(jīng)元調(diào)節(jié)功能不全等情況從而導(dǎo)致呼吸暫停;②突觸連接神經(jīng)遞質(zhì)分泌不足從而引起呼吸節(jié)律減慢甚至?xí)和?③周?chē)瘜W(xué)、物理感受器不夠成熟， 而且缺氧以后引起的低氧血癥， 從而導(dǎo)致高通氣反應(yīng)， 一旦缺氧情況加重時(shí)反而引起高通氣反應(yīng)下降， 從而導(dǎo)致呼吸暫停;④非眼球快速運(yùn)動(dòng)睡眠期間不僅會(huì)導(dǎo)致肋間肌神經(jīng)反射受到抑制， 甚至還會(huì)引發(fā)肋間肌-膈神經(jīng)抑制反射， 從而引起呼吸暫停;⑤早產(chǎn)兒鼻咽部擁有豐富的神經(jīng)末梢感受器， 對(duì)各種化學(xué)、物理因子刺激反應(yīng)呈超敏反應(yīng)狀態(tài)， 早產(chǎn)兒一旦出現(xiàn)肺部炎癥感染時(shí)會(huì)因?yàn)楹粑鲤つこ溲?、水腫而引起呼吸暫停;由于早產(chǎn)兒咳嗽反射極其遲鈍， 刺激咽喉部位導(dǎo)致神經(jīng)反射弧反應(yīng)而引起呼吸暫停狀況;⑥胃食管反流、低血糖以及酸中毒等內(nèi)環(huán)境紊亂明顯抑制早產(chǎn)兒呼吸中樞， 從而引起呼吸暫停狀況[11];⑦頸部前曲過(guò)度而導(dǎo)致氣流阻塞， 從而引起呼吸暫停狀況。因此， 導(dǎo)致早產(chǎn)兒呼吸暫停的原因復(fù)雜多變， 各種因素交錯(cuò)疊加， 從而導(dǎo)致早產(chǎn)兒出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停， 而反復(fù)呼吸暫停是引起早產(chǎn)兒腦損傷的主要死亡原因之一， 進(jìn)而對(duì)反復(fù)呼吸暫停的早產(chǎn)兒減少吸氧以及機(jī)械輔助通氣支持的方法是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit， NICU）面臨的主要問(wèn)題。

枸櫞酸咖啡因以及氨茶堿同屬于黃嘌呤生物堿化合物的衍生物， 是一種非選擇性腺苷受體拮抗劑[12， 13]， 作為一種中樞神經(jīng)興奮劑具有刺激中樞神經(jīng)的功能， 能起到興奮呼吸中樞及改善呼吸節(jié)律的作用， 及時(shí)通過(guò)刺激早產(chǎn)兒呼吸中樞， 增加每分通氣量， 提高對(duì)二氧化碳的敏感性， 最終達(dá)到解除早產(chǎn)兒呼吸抑制的目的， 但具有一定成癮性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。大劑量咖啡因不僅作用于大腦皮層興奮呼吸神經(jīng)中樞， 還有可能直接興奮腦干延髓， 從而引起陣發(fā)性驚厥和骨骼震顫， 損害肝、胃、腎等重要內(nèi)臟器官， 誘發(fā)呼吸道炎癥、婦女乳腺瘤等疾病， 甚至導(dǎo)致吸食者下一代智能低下、肢體畸形。氨茶堿藥理作用主要有松弛支氣管平滑肌， 也能松弛腸道、膽道等多種平滑肌， 其作用機(jī)理比較復(fù)雜， 多認(rèn)為通過(guò)抑制磷酸二酯酶， 使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量提高所致， 對(duì)支氣管黏膜的充血、水腫也有緩解作用;增加心臟泵出量， 擴(kuò)張輸出和輸入腎小動(dòng)脈， 增加腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量， 抑制遠(yuǎn)端腎小管重吸收鈉和氯離子;增加離體骨骼肌的收縮力;在肺部感染疾病情況下， 改善膈肌以及呼吸肌收縮力， 氨茶堿改善缺氧時(shí)低氧狀態(tài)通氣功能不全被認(rèn)為是該藥物可以增加膈肌及呼吸肌的收縮力， 而其在這一方面的作用明顯超過(guò)興奮呼吸中樞的作用結(jié)果。

無(wú)論是枸櫞酸咖啡因還是氨茶堿， 都會(huì)刺激胃腸道黏膜腺體及胃黏膜壁細(xì)胞， 增加胃黏膜胃酸分泌， 從而出現(xiàn)反酸、惡心、嘔吐， 繼而出現(xiàn)血性嘔吐物或者柏油樣大便等臨床癥狀， 甚至引起壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis， NEC）[14]， 但是枸櫞酸咖啡因?qū)ξ葛つは袤w及胃黏膜壁細(xì)胞的刺激明顯小于氨茶堿， 枸櫞酸咖啡因胃腸道不良反應(yīng)明顯低于氨茶堿。氨茶堿在治療呼吸暫停早產(chǎn)兒過(guò)程中具有一定的治療效果， 但是不良反應(yīng)較高， 安全范圍較窄， 容易引起劑量累積中毒[15]， 在氨茶堿應(yīng)用過(guò)程中需要及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。早產(chǎn)兒呼吸暫停導(dǎo)致的低氧血癥和心動(dòng)過(guò)緩等病理狀態(tài)， 與此同時(shí)增加了早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血和腦積水的危險(xiǎn)程度， 若不能及時(shí)進(jìn)行相關(guān)治療， 肯定導(dǎo)致一系列嚴(yán)重并發(fā)癥， 最終導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡。國(guó)內(nèi)有諸多研究資料表明， 枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效較為理想且不良反應(yīng)較少， 能夠被廣泛應(yīng)用于臨床治療中。

本文研究結(jié)果顯示， 觀察組早產(chǎn)兒呼吸暫停持續(xù)時(shí)間（5.0±1.5）d及持續(xù)正壓輔助通氣支持時(shí)間（3.5±1.2）d均短于對(duì)照組的（7.0±2.5）、（5.2±2.1）d， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由此證實(shí)， 氨茶堿和枸櫞酸咖啡因在治療過(guò)程中均能夠有效減輕早產(chǎn)兒呼吸暫停情況的發(fā)生。觀察組早產(chǎn)兒發(fā)生腹脹5例（10.00%）、心率加快2例（4.00%）、喂養(yǎng)不耐受3例（6.00%）、煩躁不安5例（10.00%）、支氣管肺發(fā)育不良1例（2.00%）;對(duì)照組早產(chǎn)兒發(fā)生腹脹13例（26.00%）、心率加快8例（16.00%）、喂養(yǎng)不耐受10例（20.00%）、煩躁不安15例（30.00%）、支氣管肺發(fā)育不良7例（14.00%）。觀察組早產(chǎn)兒腹脹、心率加快、喂養(yǎng)不耐受、煩躁不安、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率均低于對(duì)照組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由于氨茶堿的治療安全范圍較窄， 不良反應(yīng)較大， 較易影響到早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)[16]。

綜上所述， 枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床療效顯著， 能夠在一定程度上降低不良反應(yīng)發(fā)生率， 有效改善早產(chǎn)兒頻繁呼吸暫停的臨床問(wèn)題， 但其在早產(chǎn)兒中使用的最佳劑量及其對(duì)新生兒近期和遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)還需更多前瞻性研究證實(shí)。

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[收稿日期：2018-11-26]