低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后抑郁療效的Meta分析

陳亮，陳潔，金戈，胡玲，李興貴，展群嶺

1.重慶市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400062；2.重慶市第五人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)科，重慶400062

前言

2013年一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，卒中后10年內(nèi)隨時(shí)間累計(jì)卒中后抑郁（Post-stroke Depression,PSD）發(fā)病率為29%，是腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，能夠增加患者再次卒中和自殺的風(fēng)險(xiǎn)，并嚴(yán)重影響卒中患者的神經(jīng)康復(fù)，降低卒中患者的生活質(zhì)量，給患者家庭以及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)［1-2］。因此，積極治療PSD 能夠改善患者的情緒，使患者主動(dòng)積極地配合治療，促進(jìn)患者功能恢復(fù)，降低致死率，提高患者的生存質(zhì)量。PSD 目前最常見的治療方式是抗抑郁治療，然而抗抑郁藥物治療存在以下問題：（1）PSD患者接受抗抑郁藥物治療比例較低；（2）部分患者對(duì)抗抑郁藥物存在耐藥性。經(jīng)顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation,TMS）是一種無創(chuàng)性物理技術(shù)，具有深部刺激、操作簡便的特點(diǎn)。在TMS 基礎(chǔ)上改進(jìn)的神經(jīng)電生理重復(fù)TMS（rTMS）技術(shù)可以影響局部和遠(yuǎn)隔皮層，實(shí)現(xiàn)皮層功能區(qū)域性重建，影響大腦興奮性［3］。目前rTMS已經(jīng)廣泛應(yīng)用于精神疾病的研究和治療，而rTMS被FDA批準(zhǔn)成為唯一的非侵入性治療抑郁癥的療法。大量的研究也表明，給予PSD患者rTMS 治療可以明顯改善PSD 患者的抑郁情緒［4-6］。目前低頻rTMS 治療PSD 患者的文獻(xiàn)國外報(bào)道較少，國內(nèi)相關(guān)研究較多，然而，對(duì)于低頻rTMS治療PSD 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)較少。本研究通過Meta 分析，對(duì)低頻rTMS治療PSD的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討低頻rTMS治療PSD的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 文獻(xiàn)類型 低頻rTMS治療PSD方面的文獻(xiàn)，滿足隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象（1）卒中診斷需經(jīng)CT和（或）MRI證實(shí)；（2）抑郁發(fā)作診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（第3 版）（CCMD-3）或《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第Ⅵ版（DSM-Ⅵ）抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）納入研究試驗(yàn)組rTMS刺激頻率≤1 Hz。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非中、英文文獻(xiàn)；（2）病例報(bào)告、摘要、評(píng)論、社論及重復(fù)的研究；（3）相關(guān)結(jié)果指標(biāo)無報(bào)告，數(shù)據(jù)不完整而無法利用的文獻(xiàn)；（4）試驗(yàn)組rTMS頻率＞1 Hz。

1.1.4 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為rTMS單獨(dú)或聯(lián)合用藥，包括抗抑郁藥、針灸治療、康復(fù)治療及腦血管病常規(guī)治療（腦血管病常規(guī)治療指使用抗血小板聚集）。對(duì)照組為假刺激或空白對(duì)照，可聯(lián)合抗抑郁藥、針灸治療、康復(fù)治療及腦血管病常規(guī)治療。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo)（1）療效指標(biāo)：漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale,HAMD）評(píng)分；（2）神經(jīng)功能康復(fù)指標(biāo)：美國卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS）評(píng) 分、Barthel 指 數(shù)（Barthel Index,BI）；（3）認(rèn)知功能評(píng)價(jià)指標(biāo)：簡易精神狀態(tài)檢查表（Minimum Mental State Examination,MMSE）評(píng)分；（4）不良反應(yīng)。

1.2 檢索策略

根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)制定的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）檢索策略，采用自由詞以及主題詞等方式，以“Stroke”、“Cerebrovascular Disorders”、“Depression”、“Transcranial Magnetic Stimulation”、“rTMS”、“腦卒中”、“經(jīng)顱磁刺激”、“抑郁癥”等為關(guān)鍵詞，分別對(duì)中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、Medline、Cochrane Library、Embase四大數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，收集2005年1月～2017年10月間的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由兩名研究者獨(dú)立完成相關(guān)文獻(xiàn)核對(duì)收集，若有分歧可由第3位研究者參與核定，或者共同仲裁決定。按照Cochrane 手冊(cè)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其中資料核對(duì)收集主要限定條件為：作者、發(fā)表時(shí)間、發(fā)表國家、研究類型、納入樣本的基本信息（年齡、性別、病情程度），試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施、rTMS相關(guān)數(shù)據(jù)、HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)、MMSE評(píng)分、副反應(yīng)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.1軟件對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)價(jià)指標(biāo)為收集主要限定條件，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行連續(xù)性變量分析，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）進(jìn)行二分類變量分析。采用固定效應(yīng)模型對(duì)研究結(jié)果間無異質(zhì)性進(jìn)行Meta分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)排除臨床異質(zhì)性資料進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索流程及結(jié)果

按照?qǐng)D1文獻(xiàn)篩選流程，經(jīng)過逐層篩選以上數(shù)據(jù)庫檢索出的246篇相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入研究對(duì)象的有21個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果Fig.1 Process and results of literature selection

2.2 納入研究的一般資料

納入研究的一般資料見表1。

2.3 納入研究數(shù)據(jù)資料的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究數(shù)據(jù)資料的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 HAMD評(píng)分 共有21項(xiàng)研究［4-24］報(bào)道了兩組治療前后的HAMD 評(píng)分，采用隨機(jī)對(duì)照模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示：試驗(yàn)組的HAMD減分顯著高于對(duì)照組［SMD=-0.79,95%CI（-0.99,-0.58）,P＜0.000 01］（圖2）。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示：I2=72%，表明各研究之間存在異質(zhì)性，因此按照刺激頻率、是否使用抗抑郁藥物進(jìn)行亞組分層分析。

（1）0.5 Hz rTMS 聯(lián)合抗抑郁藥治療vs抗抑郁藥治療。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入的3 個(gè)研究［5,17,18］進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組經(jīng)0.5 Hz rTMS聯(lián)合抗抑郁藥治療的HAMD減分顯著高于經(jīng)抗抑郁藥治療對(duì)照組［SMD=-0.95,95%CI（-1.19,-0.70）,P＜0.000 01］（圖2）。

（2）1 Hz rTMS聯(lián)合抗抑郁藥治療vs抗抑郁藥治療。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入10個(gè)研究［6,8,10-12,14,19-21,23］進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組經(jīng)1 Hz rTMS聯(lián)合抗抑郁藥治療后的HAMD減分顯著高于經(jīng)抗抑郁藥治療對(duì)照組［SMD=-0.44,95%CI（-0.66,-0.23）,P＜0.000 1］（圖2）。

（3）0.5 Hz rTMSvs空白對(duì)照。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入的5個(gè)研究［4,7,9,15,16］進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明經(jīng)0.5 Hz rTMS 治療后試驗(yàn)組的HAMD 減分顯著高于未經(jīng)過rTMS 治療對(duì)照組［SMD=-1.35,95%CI（-1.70,-1.01）,P＜0.000 01］（圖2）。

（4）1 Hz rTMSvs空白對(duì)照。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入的3 個(gè)研究［13,22,24］進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明經(jīng)1 Hz rTMS治療后試驗(yàn)組的HAMD減分顯著高于未經(jīng)過rTMS 治療對(duì)照組［SMD=-1.03,95%CI（-1.39,-0.67）,P＜0.000 01］（圖2）。

2.4.2 神經(jīng)功能康復(fù)（1）Barthel 指數(shù)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)共納入11 個(gè)研究［5,10,11,14,16,21,23］進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組的Barthel 指數(shù)增加顯著高于對(duì)照組［SMD=1.38,95%CI（0.87,1.89）,P＜0.000 01］（圖3）。

（2）NIHSS 評(píng)分。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)共納入的4 個(gè)研究［6,11,12,22］進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明經(jīng)低頻rTMS 組治療后的NIHSS 分?jǐn)?shù)降低與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.49,95%CI（-0.99,0.02）,P＝0.06］（圖4）。

2.4.3 認(rèn)知功能 采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)共納入的6 個(gè)研究［5,10,17-19,21］進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組的MMSE分?jǐn)?shù)上升顯著高于對(duì)照組［SMD=0.60,95%CI（0.31,0.90）,P＜0.000 1］（圖5）。

2.4.4 不良反應(yīng) 采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)共納入的2 個(gè)研究［10,19］進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組頭痛不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組［RR=13.00,95%CI（1.74,97.27）,P＝0.01］（圖6）。

2.5 敏感性分析和偏倚檢測(cè)

對(duì)研究對(duì)象的HAMD減分率進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示0.5 Hz rTMS聯(lián)合抗抑郁藥治療vs抗抑郁藥治療、1 Hz rTMS聯(lián)合抗抑郁藥治療vs抗抑郁藥治療、0.5 Hz rTMSvs空白對(duì)照、1 Hz rTMSvs空白對(duì)照在各點(diǎn)分布是不完全對(duì)稱，提示以上研究有一定的偏倚，這可能歸因于各研究對(duì)象的入選時(shí)間差異、給藥劑量差異以及影響的一些陰性因素存在，見圖7。除去一項(xiàng)納入研究少的文獻(xiàn)［24］進(jìn)行敏感性分析，Meta分析結(jié)果為：［SMD=-1.04,95%CI（-1.43,-0.64）,P＜0.000 01］。

表1 納入研究的一般資料情況Tab.1 General information of included trials

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果Tab.2 Bias risk assessment of included trials

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)不論是否聯(lián)合抗抑郁藥物，低頻rTMS 均能夠降低PSD 患者HAMD 評(píng)分，改善PSD患者的抑郁情緒，而且不合并使用抗抑郁藥時(shí)，低頻rTMS 治療對(duì)PSD 患者抑郁情緒改善更加明顯。本研究還發(fā)現(xiàn)與1 Hz rTMS 相比，0.5 Hz rTMS 具有更優(yōu)的治療效果。

本研究結(jié)果表明低頻rTMS 組的BI 指數(shù)增加明顯高于對(duì)照組，這可能歸因于低頻rTMS治療可以加快恢復(fù)PSD 患者的神經(jīng)功能，進(jìn)一步提高患者的日常生活能力。有研究表明rTMS 能夠明顯治療卒中患者肢體痙攣，改善肢體運(yùn)動(dòng)功能，這可能與rTMS可以改善皮層的可塑性和突觸的可塑性有關(guān)［3］。另外，rTMS 治療能夠改善PSD 患者的抑郁情緒，從而增加患者主動(dòng)性，促進(jìn)積極進(jìn)行康復(fù)鍛煉，提高患者日常生活能力。雖然本研究發(fā)現(xiàn)低頻rTMS 組的NIHSS 評(píng)分變化與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是低頻rTMS組的NIHSS評(píng)分變化降低程度高于對(duì)照組。

本研究還發(fā)現(xiàn)低頻rTMS 治療能夠明顯提高PSD 的MMSE 評(píng)分，可以改善PSD 患者的認(rèn)知功能。楊柳等［25］研究表明1 Hz rTMS 刺激右前額葉背外側(cè)皮層可以明顯提高卒中后認(rèn)知功能障礙的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表、行為記憶量表評(píng)分；同時(shí)Anderkova等［26］研究表明rTMS可以提高輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能。有研究表明rTMS能夠通過調(diào)節(jié)皮層興奮性，改善腦血流和腦代謝，影響多種神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞以及基因表達(dá)水平等機(jī)制干預(yù)皮層功能網(wǎng)絡(luò)重建等來改善患者認(rèn)知功能［27］，而這可能是rTMS 改善PSD 患者認(rèn)知功能的原因。

本研究中僅有2篇文獻(xiàn)報(bào)道低頻rTMS治療后出現(xiàn)頭痛的不良反應(yīng)，發(fā)病率為12.76%，研究中被試者沒有因頭痛退出研究，且文獻(xiàn)中表明患者頭痛癥狀輕微，休息后可緩解［10,19］。說明低頻rTMS 治療PSD具有較好的安全性。

圖2 低頻rTMS vs對(duì)照組治療PSD的HAMD分?jǐn)?shù)變化的Meta分析Fig.2 Meta-analysis on HAMD score in low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)group versus control group

圖3 低頻rTMS vs對(duì)照組治療PSD的Barthel指數(shù)分?jǐn)?shù)變化的Meta分析Fig.3 Meta-analysis on Barthel index in low-frequency rTMS group versus control group

圖4 低頻rTMS vs對(duì)照組治療PSD的NIHSS減分變化的Meta分析Fig.4 Meta-analysis on NIHSS score in low-frequency rTMS group versus control group

圖5 低頻rTMS vs對(duì)照組治療PSD的MMSE分?jǐn)?shù)變化的Meta分析Fig.5 Meta-analysis on MMSE score in low-frequency rTMS group versus control group

圖6 低頻rTMS vs對(duì)照組治療PSD出現(xiàn)頭痛例數(shù)的Meta分析Fig.6 Meta-analysis on the number of cases with headache in low-frequency rTMS group versus control group

圖7 低頻rTMS vs對(duì)照組治療PSD的HAMD分?jǐn)?shù)變化的Meta分析的倒漏斗圖Fig.7 Funnel plot of Meta-analysis on HAMD score in low-frequency rTMS group versus control group

本研究局限：（1）納入研究僅為中、英文文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚；（2）納入文獻(xiàn)中干預(yù)措施不完全一致，且治療時(shí)間不一致，可能影響評(píng)價(jià)結(jié)果。

綜上所述，低頻rTMS可以明顯改善PSD患者的抑郁情緒，提高PSD患者的日常生活能力，改善患者的認(rèn)知功能，而對(duì)于NIHSS評(píng)分改善證據(jù)尚不充分，并且可能會(huì)出現(xiàn)癥狀比較輕微并發(fā)癥如頭痛等。對(duì)于上述入選Meta 分析的研究對(duì)象可能因研究質(zhì)量、數(shù)量、治療方法的差異等限制存在偏差，故需要進(jìn)行高質(zhì)量的臨床研究驗(yàn)證。