神經(jīng)元DNA修復(fù)的研究進(jìn)展

張晶 陳水蓮 吳奕輝 邱謹(jǐn) 余克明 莊菁

【摘要】各種因素引起的神經(jīng)元DNA損傷不易修復(fù)，持續(xù)損傷堆積將誘導(dǎo)突變，從而影響基因組穩(wěn)定性，損害線粒體功能甚至促進(jìn)細(xì)胞死亡。神經(jīng)元DNA損傷與多種疾病的病情發(fā)展聯(lián)系緊密，因此神經(jīng)元DNA的修復(fù)一直是神經(jīng)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。該文對神經(jīng)元DNA修復(fù)機(jī)制、相關(guān)疾病及促進(jìn)DNA修復(fù)的因素進(jìn)行了歸納，為將來科研及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)及研究方向。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)元;DNA修復(fù);退行性疾病;視網(wǎng)膜疾病

【Abstract】It is difficult to repair the DNA damage in neurons caused by a variety of factors. The persistent DNA damage will induce mutation， affect genomic instability， destroy mitochondrial function and even accelerate cellular death. DNA damage in neurons is intimately correlated with the progressions of multiple diseases. Consequently， the repair of DNA damage in neurons has been a hot topic in the field of neurology. In this article， the mechanism of DNA repair， DNA damage-induced diseases and the factors promoting DNA repair were summarized， aiming to provide theoretical basis and research direction for future studies and application in clinical practice.

【Key words】Neuron;DNA repair;Neurodegenerative disease;Retinal disease

據(jù)統(tǒng)計，由于自主衰變、復(fù)制錯誤及細(xì)胞代謝等原因，哺乳動物的細(xì)胞每天會產(chǎn)生105個DNA損傷，其中因氧化應(yīng)激損傷而導(dǎo)致DNA單鏈斷裂占104[1]。雖然大部分細(xì)胞能進(jìn)行自我修復(fù)，但在神經(jīng)元中DNA損傷修復(fù)能力明顯減弱，因此神經(jīng)元DNA修復(fù)一直是神經(jīng)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。過去，修復(fù)途徑的研究主要集中在針對氧化應(yīng)激損傷的堿基切除修復(fù)（BER），相關(guān)疾病主要研究神經(jīng)性退行性疾病。近年來隨著研究的不斷深入，其他修復(fù)途徑也受到了重視，遺傳性疾病、視網(wǎng)膜等疾病與神經(jīng)元DNA修復(fù)的關(guān)系密切，與神經(jīng)元DNA修復(fù)相關(guān)因素不斷被發(fā)現(xiàn)。鑒于神經(jīng)元DNA修復(fù)具有重要的生物學(xué)意義和臨床意義，本綜述就修復(fù)機(jī)制、影響因素及相關(guān)疾病三個方面對神經(jīng)元DNA修復(fù)的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)的分析和論述。

一、神經(jīng)元DNA的修復(fù)機(jī)制

人體細(xì)胞在正常生理代謝和外界因素影響時，會產(chǎn)生DNA損傷如DNA堿基易構(gòu)互變，DNA單鏈斷裂和DNA雙鏈斷裂。大部分細(xì)胞都具有自我修復(fù)功能，但Gobbel等（1998年）這種修復(fù)能力在神經(jīng)元中明顯減弱。Ren等（2007年）研究發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激和饑餓處理下，腦神經(jīng)元DNA電泳呈現(xiàn)梯形條帶結(jié)果;視網(wǎng)膜神經(jīng)元體外模型中，發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)效率降低[2]。這些研究說明神經(jīng)元對DNA損傷的修復(fù)能力弱。另外， Sharma等（2007年）研究發(fā)現(xiàn)一般細(xì)胞中參與DNA修復(fù)過程的蛋白質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大部分處于沉默狀態(tài)。這可能與神經(jīng)元DNA修復(fù)能力下降有關(guān)。神經(jīng)元DNA的損傷堆積會導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定，細(xì)胞的死亡以及功能障礙，因此神經(jīng)元DNA的修復(fù)一直是神經(jīng)領(lǐng)域的重點(diǎn)研究對象。

神經(jīng)元DNA的主要修復(fù)途徑包括直接損傷修復(fù)（DR）、核苷酸切除修復(fù)（NER）、BER和非同源末端連接（NHEJ）。DR通過MGMT直接識別損傷位點(diǎn)啟動通路，主要修復(fù)O6-甲基鳥嘌呤導(dǎo)致的突變、致癌和細(xì)胞毒作用損傷;NER由多種蛋白質(zhì)參與，通過識別、切除損傷部分，合成新鏈進(jìn)行修復(fù)，主要針對紫外線輻射和活性氧等造成的DNA損傷，如環(huán)丁烷嘧啶二聚體、6-4光產(chǎn)物、DNA交互連結(jié)等;BER通過糖苷水解酶識別受損位點(diǎn)，特異性切除N-β-糖苷鍵形成AP位點(diǎn)，再由多種酶的作用切除損傷片段合成新鏈[3-4]。它主要修復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞DNA損傷中最常見的氧化應(yīng)激損傷，因此一直是神經(jīng)元DNA修復(fù)領(lǐng)域里的研究重點(diǎn);NHEJ通過修復(fù)蛋白和DNA連接酶的作用將斷裂末端重新接合，是神經(jīng)元DNA雙鏈斷裂的主要修復(fù)途徑，也是近年來神經(jīng)元DNA修復(fù)研究的一大熱點(diǎn)[5]。另外，Wood等（1996年）研究發(fā)現(xiàn)NER與其他修復(fù)通路有協(xié)同作用，因此修復(fù)通路間的關(guān)系對神經(jīng)元DNA修復(fù)也有重要意義。

二、與神經(jīng)元DNA修復(fù)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1. 神經(jīng)退行性疾病

相對于其他細(xì)胞，神經(jīng)元的能量消耗和代謝水平都要更高，產(chǎn)生的活性氧水平更高;然而在神經(jīng)元中，DNA修復(fù)能力明顯減弱，因此神經(jīng)元DNA容易受到氧化應(yīng)激損傷[6]。神經(jīng)元DNA分為核DNA和線粒體DNA，由于線粒體是產(chǎn)生能量和活性氧的主要場所，因此氧化應(yīng)激損傷主要作用于線粒體DNA，引起線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，相關(guān)功能障礙[7]。

在神經(jīng)退行性疾病中，神經(jīng)元線粒體呼吸鏈產(chǎn)生活性氧水平升高是DNA損傷的主要原因。同時神經(jīng)元中DNA單鏈斷裂和DNA雙鏈斷裂損傷的修復(fù)能力降低，DNA損傷不斷堆積，導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡或者凋亡，最終引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默癥（AD）、帕金森綜合征（PD）與神經(jīng)元DNA的氧化性損傷關(guān)系密切。

AD是一種由于腦功能缺損造成的記憶、思維和一般行為障礙的老年癡呆疾病;PD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂疾病，臨床上表現(xiàn)為運(yùn)動功能障礙和癡呆。研究表明，AD和PD在65歲后高發(fā)，呈年齡相關(guān)性;而神經(jīng)元的DNA修復(fù)功能隨著年齡增長而降低，因此AD和PD的發(fā)病可能與神經(jīng)元修復(fù)力降低有關(guān)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，長期氧化性損傷積累與AD和PD的發(fā)病有重要關(guān)系，線粒體DNA受到氧化性損傷進(jìn)而功能障礙，誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞死亡，出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙[12]。因此研究神經(jīng)元DNA的修復(fù)對AD和PD的病因和病情進(jìn)展有重要意義。

2. 遺傳性疾病

著色性干皮?。╔P）是一種少見的常染色體隱性遺傳疾病，臨床特征是對陽光的敏感性以及紫外線照射后明顯增高的皮膚癌風(fēng)險[9]。目前XP研究出有8種基因型，分別是神經(jīng)元DNA修復(fù)NER的核心成分（XPA型到XPG型）和一種特異性DNA連接酶損傷（XPV型），這些蛋白質(zhì)的缺失導(dǎo)致DNA堿基突變損傷的堆積。值得注意的是，Kraemer等（2007年）發(fā)現(xiàn)幾乎四分之一的XP患者會發(fā)展為神經(jīng)性疾病，包括頭小畸形、小腦共濟(jì)失調(diào)、感覺性耳聾等，最后導(dǎo)致全腦萎縮。根據(jù)臨床調(diào)查結(jié)果，XPA發(fā)生突變的患者出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)，而XPB、XPD、XPF、XPG亞型的基因突變位點(diǎn)的患者，均表現(xiàn)出神經(jīng)元DNA的NER修復(fù)能力下降，這說明XP神經(jīng)功能障礙與神經(jīng)元DNA修復(fù)有重要關(guān)系[10]。

亨廷頓氏?。℉D）是一種常染色體顯性遺傳的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為行為和精神障礙。Ross等（2009年）發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷在HD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。神經(jīng)元中，線粒體是氧化物產(chǎn)生的主要場所，對代謝和氧化損傷起重要作用。神經(jīng)元線粒體DNA的損傷會造成線粒體功能障礙，誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。Gil等（2008年）研究發(fā)現(xiàn)，在HT鼠腦組織中，神經(jīng)元凋亡水平與病情程度呈正相關(guān)，而HD患者和動物模型中，也發(fā)現(xiàn)行為精神障礙表現(xiàn)與神經(jīng)元線粒體功能障礙有關(guān)。因此，提高神經(jīng)元線粒體DNA修復(fù)能力，減少神經(jīng)元凋亡，能改善HD神經(jīng)功能障礙癥狀。

共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（AT）是一種少見的常染色體隱性遺傳病，臨床主要表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀如出現(xiàn)舞蹈性動作、手足徐動，發(fā)病機(jī)制與共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變激酶（ATM）的突變有關(guān)[11]。ATM是一種DNA損傷應(yīng)答酶，通過DNA的NHEJ修復(fù)途徑參與DNA雙鏈斷裂修復(fù)，因此ATM的缺損會降低神經(jīng)元DNA修復(fù)能力，造成基因組的不穩(wěn)性;同時ATM缺失也與神經(jīng)元線粒體代謝有關(guān)，包括產(chǎn)生更高水平的活性氧，電子傳遞鏈活躍性降低，這說明在AT患者中，神經(jīng)元處于氧化物水平更高的環(huán)境中，同時線粒體能量產(chǎn)生水平下降，DNA易受氧化性損傷[12-13]。在AT患者中，神經(jīng)元線粒體的DNA修復(fù)能力下降，氧化應(yīng)激損傷水平升高，最終導(dǎo)致線粒體功能障礙誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞死亡，相關(guān)神經(jīng)功能障礙。

3. 急性神經(jīng)損傷

腦卒中是一種急性神經(jīng)功能損傷疾病，它會導(dǎo)致嚴(yán)重的腦功能障礙以及神經(jīng)元死亡。研究表明，缺血型腦卒中時，缺血導(dǎo)致的缺氧以及再灌注產(chǎn)生的活性氧損傷與神經(jīng)功能障礙關(guān)系密切[14]。缺血性腦卒中動物實驗中，缺血以及再灌注條件下的神經(jīng)元DNA，BER相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)升高，修復(fù)水平升高;增強(qiáng)神經(jīng)元DNA的BER水平時，對氧化性損傷的耐受程度升高;Li等（2007年）發(fā)現(xiàn)降低神經(jīng)元DNA的BER效率時，則會造成腦功能障礙。這說明缺血性腦卒中的氧化性損傷與神經(jīng)元DNA修復(fù)能力缺損有關(guān)，氧化性損傷造成的神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀。因此研究神經(jīng)元DNA氧化性損傷機(jī)制對缺血性腦卒中的預(yù)防和治療有重要意義。

4. 視網(wǎng)膜疾病

由于神經(jīng)元是不再分裂的終末分化型細(xì)胞，因此視網(wǎng)膜神經(jīng)元DNA損傷的堆積可能會造成視功能障礙。年齡相關(guān)性黃斑病變（AMD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、青光眼等眼科疾病都與視網(wǎng)膜損傷有關(guān)，DNA損傷會引起視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡或凋亡進(jìn)而引起視網(wǎng)膜功能障礙，最終引起視功能障礙。因此研究神經(jīng)元DNA的修復(fù)對視網(wǎng)膜損傷的預(yù)防和治療有重要意義。

AMD是一種導(dǎo)致中心視力缺損和失明的主要疾病，據(jù)統(tǒng)計，在所有疾病導(dǎo)致的失明中，AMD占8.7%，到2020年，全球?qū)⒂?億9 600萬AMD患者[15]。研究表明，AMD患者的神經(jīng)元中表現(xiàn)更高水平的氧化性DNA損傷，對過氧化氫和紫外輻射敏感性升高，和對照組相比，神經(jīng)元對于這些刺激因素造成的DNA修復(fù)能力水平下降[16]。這說明在AMD發(fā)病機(jī)制中，神經(jīng)元DNA損傷的修復(fù)起重要作用。

DR是成人后天失明的主要原因，Bearse等（2004年）研究發(fā)現(xiàn)，DR不但會造成視網(wǎng)膜血管病變，也會造成神經(jīng)損傷。 Kowluru等（2001年）發(fā)現(xiàn)在DR患者中，氧化應(yīng)激水平增高而抗氧化防御系統(tǒng)相關(guān)酶含量降低，而Caldwell等（2008年）發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中有大量氧耗和氧化葡萄糖水平的不飽和脂肪酸，對氧化性損傷相對其他部位更加敏感。因此DR患者視網(wǎng)膜受到的氧化性損傷與病情發(fā)展關(guān)系密切。研究神經(jīng)元DNA的氧化應(yīng)激修復(fù)，減少視網(wǎng)膜損傷對糖尿病視網(wǎng)膜病情控制有重要意義。

三、神經(jīng)元DNA修復(fù)的促進(jìn)因素

1. BRCA1與神經(jīng)元DNA修復(fù)

許多DNA修復(fù)因子在中樞系統(tǒng)被沉默，這與神經(jīng)元DNA修復(fù)能力降低有一定關(guān)系。BRCA1是一種腫瘤抑制基因，與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1在神經(jīng)元DNA修復(fù)中起著重要作用：BRCA1通過與ku80 RAD50-MRE11-NBS1復(fù)合物結(jié)合，參與神經(jīng)元NHEJ的修復(fù)途徑，在敲除神經(jīng)元BRCA1的小鼠模型中，DNA雙鍵斷裂水平升高;另外，研究發(fā)現(xiàn)BRCA1表達(dá)水平隨著年齡下降，在1個月鼠模型中，BRCA1的表達(dá)被沉默[16-18]。因此，BRCA1的表達(dá)能促進(jìn)神經(jīng)元DNA雙鏈斷裂的修復(fù)，神經(jīng)元中BRCA1表達(dá)呈年齡相關(guān)性降低，表達(dá)被沉默，很多研究認(rèn)為這與AD和PD的病情有關(guān)[19-21]。

2. Ku80與神經(jīng)元DNA修復(fù)

Ku80是一種由XRCC5編碼的蛋白質(zhì)，與DNA雙鏈損傷末端結(jié)合，募集其他蛋白質(zhì)參與DNA的NHEJ修復(fù)[22]。Oka等（2000年）? 研究發(fā)現(xiàn)，隨著神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟，神經(jīng)元中的ku80水平不斷降低;應(yīng)激條件下的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中ku80水平會升高，成熟神經(jīng)元中則不出現(xiàn)。Gu等（2000年）研究表明ku80對H202損傷的視網(wǎng)膜神經(jīng)元DNA有保護(hù)作用;而滅活ku80的小鼠則表現(xiàn)出異常神經(jīng)元凋亡。這說明ku80對神經(jīng)元DNA雙鏈斷裂有促進(jìn)作用，神經(jīng)元中ku80被沉默會影響DNA雙鏈斷裂修復(fù)。除了BRCA1和ku80，還有很多因子與神經(jīng)元DNA修復(fù)有關(guān)，研究這些促進(jìn)因子可以為藥物設(shè)計提供一個可能的靶點(diǎn)，促進(jìn)神經(jīng)元DNA的修復(fù)減少神經(jīng)元凋亡，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)功能的作用。

3. 鋰與神經(jīng)元DNA修復(fù)

近年來，研究發(fā)現(xiàn)鋰對視網(wǎng)膜缺血細(xì)胞有保護(hù)作用[2]。在體外缺血模型中，鋰預(yù)處理組的視網(wǎng)膜細(xì)胞生存水平從第1日開始就比對照組高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在缺血條件下，機(jī)體會激活非同源性末端結(jié)合通路進(jìn)行DNA修復(fù)，而在視網(wǎng)膜中，鋰通過上調(diào)DNA連接酶IV促進(jìn)這一修復(fù)通路并減輕視網(wǎng)膜的損害[23]。因此，鋰能夠促進(jìn)缺血條件下的神經(jīng)元細(xì)胞DNA的穩(wěn)定性以及提高視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞的活性。這一發(fā)現(xiàn)對缺血性視網(wǎng)膜疾病的治療具有重要的意義。

4. 睡眠與神經(jīng)元DNA修復(fù)

睡眠占據(jù)了我們?nèi)松娜种?，除了能恢?fù)體力，加速清除腦脊液中的代謝廢物，最新研究表明睡眠與神經(jīng)元的DNA雙鏈斷裂水平有關(guān)[24]。實驗顯示，在睡眠受影響的果蠅組中，大腦中DNA雙鏈斷裂水平升高;而經(jīng)過γ射線照射處理的果蠅組中，睡眠組的DNA修復(fù)水平升高;同樣，在小鼠模型中，睡眠受影響的大腦皮層中DNA雙鏈斷裂水平升高;在DNA雙鏈斷裂損傷預(yù)處理小鼠組中，睡眠受影響的對照組DNA雙鏈斷裂修復(fù)效率降低[25]。因此，睡眠對于神經(jīng)元DNA的修復(fù)具有促進(jìn)作用，睡眠質(zhì)量可能會影響神經(jīng)性疾病的病情發(fā)展。

四、結(jié) 語

細(xì)胞DNA時刻處于各種損傷因素中，雖然大部分細(xì)胞具有自我修復(fù)功能，但神經(jīng)元細(xì)胞DNA修復(fù)能力明顯減弱，容易發(fā)生DNA損傷引發(fā)神經(jīng)元凋亡，影響神經(jīng)功能。在神經(jīng)元細(xì)胞DNA修復(fù)途徑中，BER針對最容易受到的氧化應(yīng)激損傷，而非同源末端連接途徑則是DNA雙鏈斷裂的主要修復(fù)方式，因此一直是神經(jīng)元DNA修復(fù)的研究熱點(diǎn)。神經(jīng)元DNA的修復(fù)能力與多種神經(jīng)功能障礙病變有關(guān)，近年來不斷發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)元DNA修復(fù)關(guān)系密切的其他疾病，因此研究神經(jīng)元DNA修復(fù)機(jī)制與促進(jìn)因素，為多種疾病的臨床治療和健康教育提出了新的研究方向。本綜述從修復(fù)機(jī)制、相關(guān)疾病和促進(jìn)因素論述了神經(jīng)元DNA的修復(fù)，旨在為將來臨床應(yīng)用提供理論指導(dǎo)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2018-12-18）

（本文編輯：楊江瑜）