右美托咪定改善老年患者術(shù)后認(rèn)知功能及腦氧代謝適宜劑量的研究

于健，單士強(qiáng)，聶宇，劉旺，齊英凱

（滄州市中心醫(yī)院 麻醉一科，河北 滄州 061001）

術(shù) 后 認(rèn) 知 功 能 障 礙（post operative cognitive dysfunction,POCD）是老年髖部手術(shù)患者術(shù)后常見的中樞神經(jīng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、焦慮、記憶力減退。如何防治POCD 一直是研究的熱點(diǎn)問題[1]。目前，POCD 發(fā)病機(jī)制可能與炎癥因子[2]和腦氧代謝失衡[3]等有關(guān)。右美托咪定（Dex）是一種高選擇α2 腎上腺素能受體激動(dòng)藥，研究發(fā)現(xiàn)，Dex 可以改善術(shù)后認(rèn)知功能，可能機(jī)制是腦保護(hù)作用、減少炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)和調(diào)節(jié)腦氧代謝等[4-5]。本研究選取擬行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者作為研究對(duì)象，探討不同劑量的Dex 對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能及腦氧代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料與分組

選取2017年2月—2017年9月?lián)衿谛腥y關(guān)節(jié)置換術(shù)患者120 例。其中，年齡≥62 歲，體重54～79 kg，ASA 分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)。經(jīng)滄州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心理疾病者；術(shù)前長(zhǎng)期飲酒、服用鎮(zhèn)靜劑者；肝腎功能損害者；有精神疾病史；存在竇性心動(dòng)過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯者；有嚴(yán)重的視力或聽力障礙者；術(shù)前蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)分量表（MoCA）評(píng)分＜26 分者。采用數(shù)字表法將患者隨機(jī)均分為不同劑量的右美托咪定組（D1、D2、D3 組）和對(duì)照組（R 組），每組30 例。D1、D2、D3 組先泵注Dex（規(guī)格：2 ml ∶200 μg，批號(hào)：20170103，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）負(fù)荷量1 μg/kg（泵注時(shí)間15 min）后分別持續(xù)泵注維持量0.2、0.5 和0.8 μg/（kg·h）至手術(shù)結(jié)束前30 min，泵完負(fù)荷量后進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。R 組給予等量生理鹽水。本研究所有藥物由專人配制。

1.2 麻醉方法

待術(shù)前患者或其家屬簽署麻醉知情同意書后行MoCA 評(píng)估。手術(shù)當(dāng)日患者均未術(shù)前用藥。入手術(shù)室后建立靜脈通路，輸入乳酸林格注射液6～8 ml/kg，持續(xù)面罩吸氧，常規(guī)監(jiān)測(cè)ECG、HR、SpO2、PetCO2、BIS，局部麻醉下行橈動(dòng)脈穿刺置管術(shù)監(jiān)測(cè)有創(chuàng)MAP，行右頸內(nèi)靜脈穿刺術(shù)，并逆向置管，使導(dǎo)管尖端在頸內(nèi)靜脈球部水平，便于監(jiān)測(cè)球部頸靜脈血氧飽和度（SjvO2）、血氧分壓（PjvO2）。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射依托咪酯0.2 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6 μg/kg和順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg；手控呼吸3 min 后置入OPLAC 型喉罩行機(jī)械通氣，設(shè)定潮氣量8～10 ml/kg，通氣頻率12～15 次/min，吸呼比1 ∶2，氧濃度100%，維持PETCO235～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。麻醉維持：術(shù)中靶控輸注丙泊酚，設(shè)置血漿靶濃度1.5～2.0 μg/ml，BIS 值維持于40～60；靜脈泵注瑞芬太尼0.1～0.4 μg/（kg·h），術(shù)中間斷給予順式阿曲庫(kù)銨（0.05 mg/kg）和舒芬太尼（5～10 μg），維持血壓和心率平穩(wěn)。術(shù)畢待患者意識(shí)清楚，自主呼吸恢復(fù)（潮氣量6 ml/kg），呼吸頻率＞10 次/min，PETCO2＜45 mmHg 后拔除喉罩，轉(zhuǎn)入麻醉恢復(fù)室觀察。

若術(shù)中發(fā)生低血壓（SP＜80 mmHg 或降低幅度＞30%基礎(chǔ)值）時(shí)靜脈注射去氧腎上腺素20～40 μg；若發(fā)生高血壓（SP＞180 mmHg 或升高幅度＞30%基礎(chǔ)值）時(shí)靜脈注射尼卡地平0.1～0.2 mg；若發(fā)生竇性心動(dòng)過緩（HR＜50 次/min）時(shí)靜脈注射阿托品0.2～0.3 mg；若發(fā)生竇性心動(dòng)過速（HR＞100 次/min）時(shí)，靜脈注射艾司洛爾10～20 mg。

1.3 標(biāo)志物檢測(cè)

于麻醉誘導(dǎo)前（T0）、術(shù)畢即刻（T1）、術(shù)后1 d（T2）、術(shù)后3 d（T3）、術(shù)后7 d（T4）取2 ml 右頸內(nèi)靜脈血樣，3 000 r/min 離心15 min，收集上清液于-70℃低溫冰箱中保存，采用ELISA 方法測(cè)定血清S100β 蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的水平（試劑盒由上海晶天生物工程有限公司提供）。并于T0、T1、T2時(shí)經(jīng)橈動(dòng)脈和頸內(nèi)靜脈球部采血行血?dú)夥治?，根?jù)Fick公式計(jì)算腦氧攝取率（CERO2）。

CaO2（ml/L）=PaO2×0.0031+SaO2×1.34×Hb

CjvO2（ml/L）=Hb×1.34×SjvO2+0.0031×PjvO2

CERO2=（CaO2-CjvO2）÷CaO2×100%

于術(shù)前1 d、術(shù)后1、3、7 d 時(shí)應(yīng)用MoCA 評(píng)估各患者的認(rèn)知功能情況，由固定且經(jīng)培訓(xùn)過的醫(yī)師評(píng)估，評(píng)估時(shí)間固定于17：00～18：00。MoCA 量表共30 分，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、抽象思維、計(jì)算等檢查項(xiàng)目。統(tǒng)計(jì)患者術(shù)前1 d 各個(gè)測(cè)試項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)差，使各患者術(shù)前和術(shù)后的得分與該項(xiàng)測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行比較，若發(fā)現(xiàn)降低≥1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差則認(rèn)為該項(xiàng)測(cè)試出現(xiàn)POCD 惡化，若發(fā)現(xiàn)≥2 個(gè)測(cè)試項(xiàng)目發(fā)生POCD 惡化，則診斷該患者出現(xiàn)POCD。計(jì)算4 組POCD 的發(fā)生率。記錄舒芬太尼、瑞芬太尼、丙泊酚和阿托品用量，低血壓和竇性心動(dòng)過緩的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用單因素方差分析或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4 組患者一般資料比較

4 組患者性別、年齡、身高、體重、手術(shù)時(shí)間、出血量、尿量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 4 組患者術(shù)中麻醉用藥量比較

4 組間術(shù)中瑞芬太尼和丙泊酚用量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（F=17.423 和19.672，P=0.002 和0.002）；D3組阿托品用量高于其他組（P＜0.05）。見表2。

2.3 4 組患者血清S100β、NSE 濃度和CERO2比較

4 組患者血清S100β、NSE 濃度和CERO2比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的血清S100β、NSE 濃度和CERO2有差異（F=51.374、42.753 和27.657，均P=0.000）。②4 組間血清S100β、NSE 濃 度 和CERO2有 差 異（F=43.642、57.926 和27.541，均P=0.000）；與R 組比較，D1、D2、D3 組T2、T3時(shí)CERO2降低。③4 組血清S100β、NSE 濃度和CERO2變化趨勢(shì)有差異（F=42.239、81.361 和37.548，均P=0.000）。見表3。

表1 4 組患者一般資料的比較 （n=30，±s）

表1 4 組患者一般資料的比較 （n=30，±s）

組別 男/女/例 年齡/歲 身高/cm 體重/kg 手術(shù)時(shí)間/min 出血量/ml 尿量/ml R 組 13/17 67±5 165±4 65±8 147±20 415±62 458±76 D1 組 12/18 66±4 163±5 64±7 140±18 417±65 470±80 D2 組 13/17 68±5 164±5 65±8 143±20 420±67 475±75 D3 組 14/16 67±5 167±5 67±7 145±19 426±70 460±65

表2 4 組患者術(shù)中麻醉用藥量的比較 （n=30，±s）

表2 4 組患者術(shù)中麻醉用藥量的比較 （n=30，±s）

注：1）與D3 組比較，P＜0.05；2）與R 組比較，P＜0.05。

組別 舒芬太尼/ μg瑞芬太尼/ mg丙泊酚/ mg阿托品/ mg R 組 45.10±5.35 1.25±0.25 500.90±120.40 0.06±0.931）D1 組 45.25±5.20 0.95±0.252） 400.75±1001） 0.14±0.161）D2 組 45.30±5.35 0.75±0.252） 368.85±110.601） 0.13±0.161） D3 組 45.25±5.10 0.70±0.252） 370.60±110.751） 0.41±0.28

2.4 4 組患者M(jìn)oCA 評(píng)分比較

4 組患者M(jìn)oCA 評(píng)分比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的MoCA 評(píng)分有差異（F=18.294，P=0.001）；與術(shù)前1 d 比較，R 組術(shù)后1、3 和7 d MoCA 評(píng)分均降低。②4 組的MoCA 評(píng)分有差異（F=20.176，P=0.001）；與R 組比較，D1、D2、D3 組術(shù)后1、3 和7 d MoCA 評(píng)分均升高。③4 組的MoCA 評(píng)分變化趨勢(shì)有差異（F=16.253，P=0.002）；與D1 組比較，D2、D3 組術(shù)后1、3 d 和D2 組術(shù)后7 d MoCA 評(píng)分均升高。4 組POCD 發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.240，P=0.017）。見表4。

表3 血清S100β、NSE 濃度和CERO2 各時(shí)間點(diǎn)的比較 （n=30，μg/ml，±s）

表3 血清S100β、NSE 濃度和CERO2 各時(shí)間點(diǎn)的比較 （n=30，μg/ml，±s）

注：1）與T0 比較，P＜0.05；2）與R 組比較，P＜0.05

指標(biāo) T0 T1 T2 T3 T4 S100β R 組 0.25±0.06 1.96±0.151） 0.91±0.151） 0.67±0.141） 0.29±0.07 D1 組 0.26±0.05 1.55±0.141）2） 0.80±0.121）2） 0.55±0.131）2） 0.28±0.062） D2 組 0.24±0.06 1.46±0.131）2） 0.69±0.131）2） 0.43±0.141）2） 0.25±0.052） D3 組 0.25±0.06 1.42±0.151）2） 0.62±0.141）2） 0.53±0.131）2） 0.26±0.062）NSE R 組 5.01±1.82 14.22±4.371） 12.58±4.421） 10.41±2.561） 6.54±2.16 D1 組 5.17±1.93 11.53±4.421）2） 10.46±4.241）2） 7.55±2.631）2） 5.97±1.822） D2 組 5.24±1.91 9.33±3.941）2） 9.07±3.821）2） 7.17±2.241）2） 5.37±1.832） D3 組 5.14±1.82 9.22±3.841）2） 8.83±3.721）2） 7.26±2.371）2） 5.24±1.922）CERO2 R 組 40.32±5.27 32.72±5.471） 33.17±4.621） D1 組 39.75±5.36 26.28±5.161）2） 27.46±4.551）2） D2 組 40.54±5.63 24.37±5.481）2） 25.18±4.731）2） D3 組 39.73±5.19 25.46±5.391）2） 26.39±4.511）2）

表4 4 組患者M(jìn)oCA 評(píng)分及POCD 發(fā)生率的比較 （n=30，±s）

表4 4 組患者M(jìn)oCA 評(píng)分及POCD 發(fā)生率的比較 （n=30，±s）

注：1）與術(shù)前1 d 比較，P＜0.05；2）與R 組比較，P＜0.05；3）與D1 組比較，P＜0.05

組別 術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d POCD 發(fā)生率/%R 組 27.5±1.4 23.1±1.41） 23.9±0.71） 24.5±1.51） 40 D1 組 27.4±1.3 25.1±1.31）2） 25.8±0.52） 26.2±1.52） 23 D2 組 27.6±1.4 26.4±1.52）3） 26.7±0.62）3） 27.5±1.52）3） 10 D3 組 27.3±1.2 26.1±1.42）3） 26.6±0.52）3） 26.8±1.52） 17

3 討論

由于人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者年齡偏大、術(shù)中擴(kuò)髓、使用骨水泥等，POCD 的發(fā)生率較高于其他手術(shù)[6]。Dex 具有腦保護(hù)作用，其可能機(jī)制為：①降低氧化應(yīng)激和抗炎反應(yīng)[2]；②降低腦氧代謝率，減輕腦損傷[7]；③作用于大腦皮質(zhì)神經(jīng)末梢a2A 受體，抑制腦部?jī)翰璺影丰尫牛瑴p少谷氨酸鹽的釋放，從而保護(hù)腦神經(jīng)功能[8]，亦可降低患者因術(shù)中腦損傷或腦缺氧等所致COPD 的發(fā)生率[9]。本研究通過文獻(xiàn)[10]和預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇Dex 負(fù)荷量1 μg/kg，隨后泵注維持量0.2、0.5和0.8 μg/（kg·h）至術(shù)畢前30 min。本結(jié)果顯示，與R 組比較，D1、D2、D3 組舒芬太尼、瑞芬太尼和丙泊酚用量減少，這可能與Dex 的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制中樞交感神經(jīng)活性，減少全麻藥使用量有關(guān)。

NSE 和S100β 蛋白作為特異性指標(biāo)，已廣泛應(yīng)用于早期腦損傷的檢測(cè)中，其變化可反映中樞神經(jīng)的損傷程度[11]。HE 等[12]發(fā)現(xiàn)S100β 可能是全身麻醉下心臟手術(shù)后認(rèn)知功能障礙一個(gè)潛在的診斷和治療的靶點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)畢即刻及術(shù)后1、3 d D1、D2、D3 組血清NSE 和S100β 蛋白濃度低于R 組，推測(cè)Dex 可有效抑制患者術(shù)中及術(shù)后血清NSE、S100β 蛋白濃度，提示Dex 可發(fā)揮一定的腦保護(hù)作用減輕各因素對(duì)腦組織的損害；且D1、D2、D3 組患者POCD的發(fā)生率降低，推測(cè)血清NSE 和S100β 蛋白水平與POCD 的發(fā)生有一定相關(guān)性。

圍術(shù)期腦氧代謝異常亦與POCD 的發(fā)生相關(guān)[3]。Dex 可抑制交感神經(jīng)、反射性的興奮迷走神經(jīng)，使血管舒張，腦灌注壓降低，從而導(dǎo)致腦血流量減少，腦氧代謝降低，炎癥因子濃度降低，改善SjvO2[13]，其結(jié)合CERO2即可反映腦氧供需平衡[14]。本研究表明，與T0時(shí)比較，各組T1、T2時(shí)CERO2降低，提示術(shù)中患者的腦細(xì)胞代謝降低，腦氧耗量減少；與R 組比較，D1、D2、D3 組T1、T2時(shí)CERO2降低，提示Dex 可有效抑制血漿兒茶酚胺的釋放，提高患者腦氧飽和度，可進(jìn)一步降低老年患者術(shù)中及術(shù)后的腦氧代謝率，改善腦氧合。

本研究用MoCA 快速而敏感地評(píng)估輕度認(rèn)知功能障礙，其信度良好，內(nèi)部結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，排除情緒和神志異常等因素的影響，評(píng)估得分＜26 分提示患者認(rèn)知功能改變[15]。本研究中D1、D2、D3 組術(shù)后1、3、7 d MoCA 評(píng)分高于R 組，推測(cè)Dex 在一定程度上對(duì)老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的改善有益，可有效降低患者POCD 的發(fā)生率。D2 組術(shù)后1、3、7 d 和D3 組術(shù)后1、3 d 的MoCA 評(píng)分較D1 組高，說明高維持劑量的Dex 對(duì)防治老年患者POCD 的療效要優(yōu)于低維持劑量的Dex。D3 組阿托品用量多于其他3 組，說明D3 組老年患者Dex 的使用量更易造成其心律降低；而D3組MoCA 評(píng)分與D2 組未發(fā)現(xiàn)明顯差異，推測(cè)Dex 可能出現(xiàn)封頂效應(yīng)，也可能因?yàn)镈3 組使用大量的阿托品所致，由于抗膽堿能藥物與POCD 的發(fā)生有關(guān)，其可導(dǎo)致與劑量相關(guān)的記憶功能損害[16]，對(duì)此需要更進(jìn)一步探究。

綜上所述，Dex 可有效地降低全身麻醉下老年全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者POCD 的發(fā)生率，與改善腦損傷和腦氧代謝異常有關(guān)，其中以0.5 μg/（kg·h）維持劑量最佳。