七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇治療腦出血有效性和安全性的薈萃分析

才可新，常李榮，郭宏舉，史 寧

(戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100101)

腦出血(cerebral hemorrhage)是一種常見(jiàn)且嚴(yán)重的腦血管疾病，全球每年總體發(fā)病率為0.246‰，亞洲每年發(fā)病率為0.518‰，且男性的發(fā)病率高于女性[1]。據(jù)報(bào)道，我國(guó)20世紀(jì)90年代，腦出血患者約占所有卒中患者的1/3[2]。腦出血時(shí)，腦內(nèi)血液的快速積聚，可造成腦組織結(jié)構(gòu)的破壞和局部壓力的增加，產(chǎn)生腦血腫，導(dǎo)致繼發(fā)性損傷和嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損[3]。甘露醇作為降低顱內(nèi)壓的基礎(chǔ)藥物，因其作用速度快、幅度大而在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療腦水腫、顱內(nèi)高壓、腦出血和腦卒中。七葉皂苷鈉(sodium aescinate)是從干燥成熟果實(shí)娑羅子中提取的三萜皂苷的鈉鹽，具有抗炎、抗?jié)B出、消水腫，以及抗氧自由基的神經(jīng)保護(hù)作用[4-5]。 因此，兩種藥物聯(lián)合使用治療腦出血，可以降低患者的顱內(nèi)壓，促進(jìn)血腫的吸收，改善并修復(fù)受損的神經(jīng)功能。本研究旨在通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，評(píng)價(jià)七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇治療腦出血的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 本文主要檢索PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群。納入文獻(xiàn)語(yǔ)種為中文和英文，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2018年1月。中文檢索詞為“七葉皂苷鈉”、“甘露醇”、“腦出血”；英文檢索詞為“sodium aescinate”、“mannitol”、“intracerebral hemorrhage”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究設(shè)計(jì)：檢索所有關(guān)于應(yīng)用七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇治療腦出血的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象：①均符合1995 年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②對(duì)照組與試驗(yàn)組患者在性別、年齡、出血量及臨床癥狀等一般資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)報(bào)道、信息量較少、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)有歧義的文獻(xiàn)；②聯(lián)合使用其他藥物治療的文獻(xiàn)。(4)干預(yù)措施：兩組患者均采取常規(guī)對(duì)癥治療，如鎮(zhèn)靜、吸氧、抗感染、降壓、控制原發(fā)病、糾正酸堿失衡與水電解質(zhì)紊亂等。

1.3 結(jié)果指標(biāo) 采用下列一項(xiàng)或多項(xiàng)的療效和安全性的判定指標(biāo)均被納入：治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分、神經(jīng)功能改善情況、臨床療效、腦水腫減少體積(ml)、腦血腫減少體積(ml)、藥品不良反應(yīng)(ADRs)發(fā)生情況。

1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane所制定的meta分析評(píng)價(jià)方法，由2名獨(dú)立的評(píng)價(jià)者對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)按規(guī)定進(jìn)行篩選并交叉核對(duì);如有分歧，由第三位評(píng)價(jià)員做出判定。納入文獻(xiàn)質(zhì)量參考Cochrane Handbook的標(biāo)準(zhǔn)，在隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、基線是否一致、失訪和退出報(bào)道這5個(gè)方面對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。如完全符合5個(gè)方面，評(píng)定為A級(jí)；如部分符合，則評(píng)定為B級(jí)；如幾乎完全不符合，則評(píng)定為C級(jí)。提取的數(shù)據(jù)包括研究的一般資料、研究的臨床特征、觀察指標(biāo)、研究的方法學(xué)質(zhì)量等。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定性資料的效應(yīng)尺度采用比值比(OR)表示，計(jì)量資料的效應(yīng)尺度采用權(quán)重的均差(MD)表示，二者均以95%可信區(qū)間(CI)表示。根據(jù)異質(zhì)性的大小不同，選擇不同的分析模式。數(shù)據(jù)中潛在的發(fā)表性偏倚則采用漏斗圖來(lái)分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 根據(jù)制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共篩選出29篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，包括3015例患者，其中治療組1513例，對(duì)照組1502例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

(續(xù)表1)

T：試驗(yàn)組；C：對(duì)照組；①神經(jīng)功能缺損評(píng)分；②臨床療效；③腦血腫體積；④腦水腫體積；⑤藥品不良反應(yīng)

除了文獻(xiàn)[22]和[35]未提及，其余所有納入研究的患者均采用了常規(guī)基礎(chǔ)對(duì)癥治療。對(duì)照組與試驗(yàn)組患者性別、年齡、臨床癥狀等一般資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。29項(xiàng)研究中，除王楓濤[26]、張學(xué)波等[30]、高明光[31]、續(xù)軍[32]、李曉龍等[35]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，其余的文獻(xiàn)雖然提及應(yīng)用隨機(jī)方法，但均未描述具體的方法。所有的研究均未報(bào)道是否進(jìn)行隨訪、是否進(jìn)行分配隱藏、是否采用盲法等，因此納入本研究的所有文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)均為C級(jí)。

2.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分變化 11篇文獻(xiàn)[11，14，17，18，24，26-29，31，33]報(bào)道了神經(jīng)功能缺損評(píng)分的變化情況，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=54%，P=0.02)，采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示兩組間差異極其顯著(P<0.001)。

2.3 治療前后臨床療效情況 29項(xiàng)研究[7-35]報(bào)道了臨床療效情況，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.94)，采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示兩組間具有極其顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。

2.4 腦血腫體積變化情況 11項(xiàng)研究提到了腦血腫量吸收的情況，其中4項(xiàng)提及了腦血腫吸收的有效率，其余7項(xiàng)研究[17，18，26，27，29，31，33]給出了治療前后血腫的大小。對(duì)上述7組數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=62%，P=0.02)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示兩組間具有極其顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。

2.5 腦水腫面積或體積變化情況 7項(xiàng)研究[10，11，15，16，19，24，25]提到了腦水腫的吸收情況，雖然結(jié)果均顯示治療組對(duì)腦水腫的效果優(yōu)于對(duì)照組，但只有2項(xiàng)研究[11,24]具體報(bào)道了治療前、后腦水腫的面積或體積變化。經(jīng)異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)I2達(dá)到了92%，合并后異質(zhì)性較大，不能進(jìn)行合并分析，所以本研究對(duì)于腦水腫的治療不能給出確切的結(jié)論，需要更多的臨床試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。

2.6 ADRs發(fā)生情況 共有16篇文獻(xiàn)[7-11，14，16-18，24，26，28-31，35]報(bào)道了ADRs發(fā)生的情況，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=32%，P=0.11)，采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示兩組間具有極其顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。

2.7 發(fā)表偏倚分析 本研究根據(jù)Cochrane合作網(wǎng)推薦，采用漏斗圖法對(duì)臨床療效進(jìn)行發(fā)表偏倚分析(見(jiàn)圖1)。從圖1中可以發(fā)現(xiàn)，各項(xiàng)研究效應(yīng)的點(diǎn)呈不完全對(duì)稱(chēng)的倒漏斗形分布，說(shuō)明納入研究的文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚。

圖1 臨床療效漏斗圖Figure 1 Funnel plot of clinical efficacy

3 討 論

腦出血是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血，是一種發(fā)病急、病情重、病死率與致殘率均高的疾病，多發(fā)生于中老年人。腦出血引起的病理生理?yè)p傷機(jī)制十分復(fù)雜，如腦出血后形成的血腫對(duì)自身及周?chē)M織的壓迫、血腫周?chē)l(fā)生的炎癥反應(yīng)及其他多種細(xì)胞因子的釋放、氧自由基的升高、細(xì)胞的凋亡等。降低顱內(nèi)壓是治療腦出血的關(guān)鍵，也是最基礎(chǔ)的治療方法。其中，甘露醇是一種六碳糖醇類(lèi)單糖物質(zhì)，也是目前最常用的脫水劑。但是，由于甘露醇具有高滲透性，會(huì)繼發(fā)性增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[36]。同時(shí)，對(duì)于急性腎衰竭的患者，甘露醇對(duì)血清肌酐水平產(chǎn)生負(fù)面影響，從而加重患者的腎功能損害[37]。七葉皂苷鈉是一種含多酯鍵三萜皂苷的鈉鹽，具有抗炎癥、抗?jié)B出和擴(kuò)張血管的作用，能改善微循環(huán)，加快血腫的吸收，同時(shí)又能產(chǎn)生抗自由基作用，減輕神經(jīng)組織損傷，保護(hù)神經(jīng)元。

本研究采用meta分析方法，比較了七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇與單獨(dú)使用甘露醇治療腦出血的有效性與安全性。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上試驗(yàn)組臨床療效、神經(jīng)功能改善情況、腦血腫體積的減少、ADRs發(fā)生率均優(yōu)于對(duì)照組。但在分析ADRs發(fā)生情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的ADRs為腎功能損傷及血管痙攣，但其中有6篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組ADRs無(wú)明顯差異。這6篇研究中甘露醇的用量為125 ml，其余11篇研究中有8篇對(duì)照組使用了大劑量(250 ml)的甘露醇，1篇未詳細(xì)報(bào)道具體用量。所以，推測(cè)其ADRs發(fā)生情況可能與甘露醇的用量有關(guān)。

由于納入的研究文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，隨機(jī)分配的具體方法、是否采用盲法、是否進(jìn)行隨訪均未進(jìn)行描述，使得本研究的結(jié)論強(qiáng)度受到影響。而且，對(duì)于治療前后腦水腫體積、腦血腫體積變化的研究較少，結(jié)果可能存在誤差。因此，本研究只能作為臨床實(shí)踐的參考。