血清同型半胱氨酸、胱抑素C及尿液清蛋白、尿β2微球蛋白水平對(duì)糖尿病腎病的臨床價(jià)值

曾 艷, 張 力, 申 鴻, 王 勇

(1. 陜西省友誼醫(yī)院 檢驗(yàn)科, 陜西 西安, 710068;2. 西安交通大學(xué)醫(yī)院 檢驗(yàn)科, 陜西 西安, 710049; 3. 西安北車醫(yī)院 檢驗(yàn)科, 陜西 西安, 710086)

糖尿病為臨床多發(fā)的全身代謝性疾病，目前已發(fā)展成為嚴(yán)重威脅人類身心健康的重要疾病之一[1-2]。調(diào)查[3]顯示，糖尿病患者中, 90%左右為2型糖尿病患者，此類患者具有病程長、遷延難愈、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，治療難度較大。而糖尿病腎病是2型糖尿病患者常見的一種慢性微血管并發(fā)癥，是引發(fā)慢性腎衰竭的重要病因之一[4-5]。2型糖尿病患者中, 20%～40%可進(jìn)展為糖尿病腎病[6]。臨床盡早采用有效措施診斷糖尿病腎病，對(duì)于制定臨床治療方案及改善預(yù)后至關(guān)重要。當(dāng)前，臨床檢測(cè)腎功能的方法較多，包括血清學(xué)指標(biāo)(如血肌酐、血清同型半胱氨酸、胱抑素C等)、尿液指標(biāo)(如尿清蛋白、尿β2微球蛋白等)等[7]。本研究選取200例糖尿病腎病患者及200例健康體檢者為研究對(duì)象，分析糖尿病腎病診療中血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白的檢測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，隨機(jī)選取2016年10月—2018年10月本院收治的200例糖尿病腎病患者，設(shè)為研究組; 以同樣方法選取同期到本院體檢的200名健康成年人，設(shè)為對(duì)照組。研究組中，男104例，女96例，年齡42～78歲，平均(60.25±6.55)歲; 對(duì)照組中，男102例，女98例，年齡43～75歲，平均(60.15±6.37)歲。2組基本臨床資料保持同質(zhì)性(P>0.05), 具可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究組納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《中國2型糖尿病防治指南》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn); ② 符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》[9]中的診斷標(biāo)準(zhǔn); ③ 分別于確診時(shí)、治療后檢測(cè)血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白; ④ 臨床資料完整。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn): ① 體檢顯示無異常; ② 既往無糖尿病病史; ③ 既往無糖尿病腎病病史; ④ 體檢時(shí)檢測(cè)血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白; ⑤ 體檢資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡<18歲; ② 合并嚴(yán)重心、肝、肺臟器疾病; ③ 合并嚴(yán)重精神疾病; ④ 臨床資料不完整。

1.3 方法

研究組分別在入院確診時(shí)、治療后檢測(cè)各指標(biāo)(血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白)，對(duì)照組則在體檢時(shí)檢測(cè)。步驟: 囑受檢者在采集尿液標(biāo)本前3 d避免食用肉類食物，避免劇烈活動(dòng)或運(yùn)動(dòng)。采集當(dāng)天，在干凈容器內(nèi)留取5 mL清晨中段尿。采用日本東芝120全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒檢測(cè)尿清蛋白、尿β2微球蛋白，尿清蛋白檢測(cè)方法為散射比濁法，尿β2微球蛋白檢測(cè)方法為尿液蛋白定性干化學(xué)法，嚴(yán)格按照儀器及試劑盒使用說明書進(jìn)行操作。尿清蛋白陽性標(biāo)準(zhǔn)為>40 mg/L, 尿β2微球蛋白陽性標(biāo)準(zhǔn)為>0.5 mg/L。囑受檢者抽血前12 h禁食，抽取3 mL清晨空腹靜脈血，置入促凝管, 3 000轉(zhuǎn)/min離心，持續(xù)10 min。采用上海?？瞪锟萍加邢薰咎峁┑脑噭┖袡z測(cè)血清同型半胱氨酸、胱抑素C, 血清同型半胱氨酸檢測(cè)方法為循環(huán)酶法，胱抑素C檢測(cè)方法為顆粒增強(qiáng)免疫比濁法，嚴(yán)格按照儀器及試劑盒使用說明書進(jìn)行操作。同型半胱氨酸陽性標(biāo)準(zhǔn): 女性>12 μmol/L, 男性>15 μmol/L。胱抑素C陽性標(biāo)準(zhǔn)為>1.03 mg/L。

1.4 觀察指標(biāo)

① 比較研究組確診時(shí)與對(duì)照組體檢時(shí)的血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白檢測(cè)結(jié)果; ② 比較研究組確診時(shí)與治療后的血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白檢測(cè)結(jié)果; ③ 比較研究組中血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白聯(lián)合檢測(cè)陽性率及各項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)陽性率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白檢測(cè)結(jié)果比較

研究組確診時(shí)血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白水平均顯著高于對(duì)照組體檢時(shí)(P<0.05)。治療后，研究組血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白水平均顯著低于本組治療前(P<0.05)。見表1。

2.2 糖尿病腎病患者各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)陽性率比較

研究組中，單獨(dú)檢測(cè)同型半胱氨酸指標(biāo)陽性率為49.50%(99/200), 胱抑素C為65.00%(130/200), 尿清蛋白為 57.0%(114/200), 尿β2微球蛋白為67.50%(135/200), 以上指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)陽性率為89.00%(178/200)。血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白聯(lián)合檢測(cè)陽性率高于各項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)陽性率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白對(duì)比

與研究組確診時(shí)比較, *P<0.05。

3 討 論

多數(shù)2型糖尿病腎損傷患者早期癥狀不典型，診斷難度較大，而若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致病情進(jìn)展，最終引發(fā)腎衰竭，升高病死率[10-13]。引發(fā)糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素較多，如遺傳、炎性細(xì)胞因子、血流動(dòng)力學(xué)異常等，臨床需加強(qiáng)早期診斷。以往多采用血肌酐、尿素氮等指標(biāo)診斷糖尿病腎病，但60%糖尿病腎病患者檢查出血肌酐、尿素氮水平異常升高時(shí)，其腎單位已出現(xiàn)損傷，早期診斷效果不佳，敏感度較低[14]。相較于未合并腎病的糖尿病患者，糖尿病腎病患者的病死率更高[15]。因此，臨床需盡早采取有效措施提升糖尿病腎病早期檢出率，以指導(dǎo)臨床診斷和治療方案制定，改善患者預(yù)后。

血清同型半胱氨酸是一種血管損傷性氨基酸，為蛋氨酸、半胱氨酸代謝期間中間產(chǎn)物，屬于含硫非必需氨基酸，其水平變化與血管損傷有較大關(guān)聯(lián)。近年來，臨床越來越多地關(guān)注血清同型半胱氨酸與糖尿病腎病的關(guān)系，且糖尿病發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素為高同型半胱氨酸血癥[16]。陸璟園等[17]認(rèn)為，血清同型半胱氨酸為血管病變的危險(xiǎn)因素之一，可經(jīng)由血管內(nèi)皮損傷增大糖尿病腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本次研究發(fā)現(xiàn)，研究組確診時(shí)血清同型半胱氨酸水平較對(duì)照組顯著更高，推測(cè)血清同型半胱氨酸在糖尿病腎病發(fā)生中發(fā)揮一定作用。分析作用機(jī)制，血清同型半胱氨酸水平異常升高后，進(jìn)入血液循環(huán)，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外濃度梯度或載體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致出現(xiàn)較多含毒性作用反應(yīng)氧系列物，影響微血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低自由基清除能力，大量自由基形成，刺激膜脂過氧化反應(yīng)，對(duì)細(xì)胞膜完整性造成破壞，損傷微血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響腎小球?yàn)V過功能，造成腎臟損傷。表1結(jié)果顯示，研究組治療后血清同型半胱氨酸水平較確診時(shí)顯著降低，提示隨著腎功能損傷得到控制，病情好轉(zhuǎn)，血清同型半胱氨酸水平也逐漸下降，故其水平變化可反映治療效果。

胱抑素C為常見的內(nèi)源性胱氨酸蛋白酶抑制劑，分泌自人體有核細(xì)胞，經(jīng)腎小球自由濾過，由近曲小管重吸收、分解。胱抑素C清除循環(huán)唯一器官為腎臟，其水平變化能對(duì)腎功能損傷進(jìn)行反映。即便是機(jī)體內(nèi)腎小球出現(xiàn)輕微損傷，其胱抑素C水平也可迅速增高，且隨著損傷程度的加重，胱抑素C水平升高越明顯。而且，相較于血肌酐，胱抑素C分泌不受性別、年齡、體質(zhì)量、身高、肌肉量等限制，敏感性、特異性更高，被認(rèn)為是判斷腎功能早期損傷的重要標(biāo)志物。臨床經(jīng)由檢測(cè)胱抑素C水平，能對(duì)腎小球?yàn)V過功能進(jìn)行評(píng)估。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組體檢時(shí)相比，研究組患者確診時(shí)胱抑素C水平顯著較高。由此提示，相較于健康人，糖尿病腎病患者存在明顯胱抑素C水平異常升高現(xiàn)象，推測(cè)胱抑素C可作為判斷腎臟損傷的重要指標(biāo)應(yīng)用于臨床。此外，研究組治療后胱抑素C水平較確診時(shí)顯著降低，分析是因糖尿病腎病經(jīng)有效治療后，腎功能損傷得到控制，胱抑素C分泌量減少，故臨床檢測(cè)胱抑素C可指導(dǎo)糖尿病腎病的臨床治療及預(yù)后評(píng)估。

尿清蛋白屬于中分子蛋白質(zhì)，主要分泌自肝臟，帶負(fù)電荷。受機(jī)體腎小球?yàn)V過膜電荷選擇性屏障靜電同性相斥作用影響，多數(shù)尿清蛋白無法透過濾過膜。而一旦機(jī)體腎臟功能受損，腎小球?yàn)V過膜通透性增強(qiáng)，或腎小管對(duì)蛋白質(zhì)重吸收能力下降時(shí)，可引發(fā)明顯蛋白尿，導(dǎo)致尿清蛋白水平異常提升。因此，臨床經(jīng)由檢測(cè)尿清蛋白水平，可判斷是否存在腎小球受損及受損程度。以往臨床多采用尿清蛋白排泄率診斷糖尿病腎病，但其存在一定的不足，比如極易受炎癥、運(yùn)動(dòng)、飲食等因素影響，單純?cè)\斷特異度較低[18]。尿β2微球蛋白主要由有核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及紅細(xì)胞合成，屬于小分子蛋白，可自由從腎小球?yàn)V過，約99.9%可在近端腎小管重吸收、分解。而一旦機(jī)體腎小管功能出現(xiàn)損傷，可導(dǎo)致尿液中β2微球蛋白水平異常升高，故臨床多將其作為判斷腎小管受損的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，研究組確診時(shí)尿清蛋白、尿β2微球蛋白水平均顯著高于對(duì)照組，且顯著高于本組治療后，提示臨床檢測(cè)尿清蛋白、尿β2微球蛋白水平，可判斷糖尿病患者有無早期腎功能損害，且可指導(dǎo)臨床治療方案的制定。

本研究還重點(diǎn)分析了上述4種指標(biāo)單獨(dú)與聯(lián)合檢測(cè)時(shí)對(duì)糖尿病腎病的檢出陽性率，聯(lián)合檢測(cè)陽性率高達(dá)89.00%, 顯著較各項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)陽性率更高。因此，在糖尿病腎病早期診斷中，可聯(lián)合檢測(cè)血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白水平，以提升陽性檢出率，并輔以相關(guān)綜合診斷措施，盡早確診、治療，改善患者預(yù)后。

綜上所述，在糖尿病腎病的診療過程中，血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白水平的檢測(cè)價(jià)值較高，需引起高度關(guān)注。