溫經(jīng)通絡(luò)湯防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性34例療效觀察

王建冰 吳秀偉 高金鎖

(安徽省合肥市第三人民醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥 230022)

奧沙利鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，常與5-氟脲嘧啶類藥物聯(lián)合而成為晚期胃癌、結(jié)直腸惡性腫瘤的一線化療方案。其常見毒副作用為外周神經(jīng)毒性，由于目前尚無確切的防治措施，給患者帶來諸多痛苦，影響化療的進(jìn)行。2010-12—2012-12，我們采用溫經(jīng)通絡(luò)湯防治奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性34例，并與常規(guī)化療26例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為我院腫瘤科收治的胃腸道腫瘤住院患者，隨機(jī)分為2組。治療組34例，男18例，女16例;年齡26～81歲，平均(57.7±7.1)歲;食管癌6例，胃癌10例，結(jié)直腸癌14例，其它腫瘤4例;對(duì)照組26例，男14 例，女12例;年齡28～77歲，平均(54.8±6.5)歲;食管癌4例，胃癌9例，結(jié)直腸癌11例，其它腫瘤2例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均為經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌等胃腸道腫瘤;卡氏評(píng)分(KPS)［1］60分以上;心、肝、腎功能均正常，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上;簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 原有神經(jīng)系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)疾病者;原有末梢感覺異常的糖尿病患者;中毒、感染、放療等引起周圍神經(jīng)病變者;正在接受可能引起神經(jīng)毒性的其他藥物治療的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 予常規(guī)化療方案，每周期用藥如下:奧沙利鉑注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000337)130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注3 h(化療第1 d用);氟尿嘧啶注射液(安陽九州藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H41023027)750 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL，靜脈滴注6～8 h(化療第1～5 d用);替加氟注射液［齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20073746］750 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注6～8 h(化療第1～5 d用)?？诜?卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073024)1 250 mg/m2，每日2次口服;替吉奧膠囊(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080802)80 mg/m2，每日2次口服;共服藥2周。

1.4.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上，于化療周期前1 d開始服用溫經(jīng)通絡(luò)湯。藥物組成:黃芪30 g，桂枝12 g，黨參15 g，陳皮 6 g，芥子 10 g，制天南星 10 g，天麻 15 g，蜈蚣4 g，川芎 12 g，赤芍藥10 g，雞血藤30 g，土茯苓20 g，肉蓯蓉20 g。每日1劑，水煎取汁300 mL，分2次服用，共服用7 d。

1.4.3 療程 2組患者每3周為1個(gè)化療周期，共化療2個(gè)周期以上，隨訪6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察2組治療后神經(jīng)毒性發(fā)生情況。神經(jīng)毒性判斷標(biāo)準(zhǔn):0級(jí):正常;Ⅰ級(jí):感覺障礙和(或)麻木＜7 d;Ⅱ級(jí):感覺障礙和(或)麻木1～3周;Ⅲ級(jí):感覺障礙和(或)麻木＞3周;Ⅳ級(jí):感覺障礙和(或)麻木＞3周，伴有功能障礙［2］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2組神經(jīng)毒性發(fā)生率比較見表1。

表1 2組神經(jīng)毒性發(fā)生率比較 例

由表1可見，2組神經(jīng)毒性發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組發(fā)生率低于對(duì)照組。

3 討論

外周神經(jīng)病變是奧沙利鉑的主要毒性之一，為劑量限制性，其機(jī)制可能為奧沙利鉑作用于電壓依從性鈉離子通道或電壓依從性鉀離子通道引起神經(jīng)元興奮性增高。分為急性綜合征及累積性感覺神經(jīng)障礙。前者發(fā)生率高達(dá)85%～95%，臨床表現(xiàn)為末梢神經(jīng)感覺異?；蛘系K，如指趾末端麻木、感覺減退，口腔、咽喉部位感覺遲鈍等，偶見肌強(qiáng)直、喉頭痙攣、呼吸困難、失語。用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)即可發(fā)生，冷刺激可誘發(fā)或加重癥狀，一般持續(xù)7 d左右。后者是逐漸發(fā)展的劑量限制性累積性感覺神經(jīng)障礙，用藥劑量達(dá)到780～850 mg/m2時(shí)約有10% ～15%患者可發(fā)生，多在停藥后6～8個(gè)月內(nèi)完全消失［3］。

外周感覺神經(jīng)病變屬中醫(yī)學(xué)麻木、痹證、血痹范疇。其基本病機(jī)是由于化療藥物乃大毒之品，傷及人之陽氣，造成元陽虧損，溫煦不足，推動(dòng)無力，而致瘀血阻絡(luò)。血痹始見于《內(nèi)經(jīng)》，《靈樞·九針》曰:“邪入于陰，則為血痹?！薄端貑枴け哉摗吩?“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不痛，皮膚不營，故為不仁。”汪機(jī)《醫(yī)學(xué)原理》曰:“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)隧澀而作麻木者?！鄙蚪瘀椩凇峨s病源流犀燭》中指出:“麻，氣虛是本，風(fēng)痰是標(biāo);木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風(fēng)寒，陽氣虛敗，不能運(yùn)動(dòng)［4］?！眾W沙利鉑使用過程中出現(xiàn)的肢體麻木表現(xiàn)為遇寒加重，且常伴隨有食欲下降、肌膚甲錯(cuò)、疲乏無力、舌質(zhì)淡紫或舌體胖大、舌苔白膩、脈象沉細(xì)或弦細(xì)等陽氣不足、寒瘀阻絡(luò)之癥。治宜益氣活血，溫經(jīng)通絡(luò)［5］。

據(jù)此，我們自擬溫經(jīng)通絡(luò)湯防治奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性。方中黃芪益氣、桂枝溫通血脈，為君藥;芥子、制天南星、天麻、蜈蚣祛痰通絡(luò)搜風(fēng)止痹，川芎、赤芍藥、雞血藤以活血化瘀，共為臣藥;黨參益氣養(yǎng)血、陳皮理氣調(diào)中、肉蓯蓉補(bǔ)腎陽，為佐藥;桂枝兼有使藥作用;土茯苓解毒、除濕。全方配合，共奏益氣活血、溫經(jīng)通絡(luò)之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，肉蓯蓉不僅具有神經(jīng)保護(hù)作用，還具有調(diào)節(jié)免疫、保肝、抗輻射、抗衰老等作用［6］。蜈蚣含肽類生物活性物質(zhì)可作用于不同的細(xì)胞膜離子通道，包括鈉、鉀、鈣離子通道等，從而發(fā)揮藥理學(xué)作用［7］。加用中藥溫經(jīng)通絡(luò)湯的治療組較對(duì)照組神經(jīng)毒性的發(fā)生率降低，程度明顯減輕，說明溫經(jīng)通絡(luò)湯有明顯防治作用。隨訪6個(gè)月，患者神經(jīng)癥狀均逐漸消失，無1例出現(xiàn)功能障礙。

近年有關(guān)奧沙利鉑化療前的宣教、化療期間的輔助用藥、肢體保暖及按摩等護(hù)理措施與其神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系進(jìn)行了較多的研究和報(bào)道，但對(duì)多周期用藥后出現(xiàn)的蓄積性遲發(fā)性感覺神經(jīng)障礙的預(yù)防和控制上尚缺乏有效手段。本研究溫經(jīng)通絡(luò)湯雖然對(duì)防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性有一定作用，但樣本量較小，仍需要更多的臨床應(yīng)用積累經(jīng)驗(yàn)以推廣治療。

［1］萬德森.臨床腫瘤學(xué)［M］.北京:科學(xué)出版社，2005:111.

［2］Lévi F，Misset JL，Brienza S，et al.A chronopharmacologic phaseⅡ clinical trial with 5-fluorouracil，folinic acid，and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump.High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer［J］.Cancer，1992，69(4):893-900.

［3］Webster RG，Brain KL，Wilson RH，et al.Oxaliplatin induces hyperexcitability at motor and autonomic neuromuscular junctions through effects on voltage-gated sodium channels［J］.Br J Pharmacol，2005，146(7):1027-1039.

［4］王錦鴻，陳仁壽.臨床實(shí)用中藥辭典［M］.北京:金盾出版社，2003:623，680.

［5］丁安偉.現(xiàn)代中藥臨床手冊(cè)［M］.南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2000:238-248.

［6］蒲小平，李曉蓉，李慧濃，等.肉蓯蓉成分campneosideⅡ?qū)ι窠?jīng)毒素MPP+誘發(fā)細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用［J］.北京大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2001，33(3):217-220.

［7］周永芹，韓莉.中藥蜈蚣的研究進(jìn)展［J］.中藥材，2008，31(2):315-319.