鈀催化烯基苯胺與重氮化合物的[3+2]環(huán)化反應(yīng)

南 江， 張佳雯， 馬養(yǎng)民

(1.陜西科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院， 陜西 西安 710021； 2.陜西科技大學(xué) 陜西省輕化工助劑重點實驗室， 陜西 西安 710021)

0 引言

2,3-二氫呋喃化合物是一類具有重要合成價值的環(huán)烯醇醚，該結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中[1-3]，如圖1所示.同時，二氫呋喃及其衍生物也是一類有機合成中的重要中間體，可通過環(huán)加成反應(yīng)或環(huán)化反應(yīng)構(gòu)造更復(fù)雜的有機雜環(huán)化合物[4,5].

圖1 含有二氫呋喃骨架的生物活性化合物

近年來，以二氫呋喃為骨架的雜環(huán)化合物的合成取得了一定的進展.Aleman J課題組開發(fā)了手性雙功能酰胺類催化劑(10 mol%)催化溴代烯烴一鍋法合成反式二氫呋喃衍生物[6].Feng J H課題組開發(fā)了多米諾邁克爾-烷基化反應(yīng)合成不對稱二氫呋喃衍生物[7].Miao C B課題組報道了在堿控制下，通過I2介導(dǎo)環(huán)化選擇性構(gòu)建多取代的二氫呋喃及其衍生物[8].盡管目前該類轉(zhuǎn)化已經(jīng)取得突破性進展，但整體看來多數(shù)反應(yīng)仍然存在原料合成復(fù)雜冗長、條件苛刻以及選擇性差等問題.因此，發(fā)展探尋更加綠色、經(jīng)濟、高效的二氫呋喃類化合物的合成方法就顯得尤為重要.

在釕、銠、鈀等過渡金屬的催化下，重氮化合物能產(chǎn)生金屬卡賓.這種金屬卡賓中間體含有空軌道，具有一定的親電性，這使重氮化合物能夠通過一些重鍵進行環(huán)化反應(yīng)[9-12].在近年的研究中，重氮羰基化合物常作為C1合成子或C2合成子參與環(huán)化反應(yīng).2017年，Ding Q P課題組開發(fā)了一種使用過渡金屬銠催化氧化2-乙烯基苯胺與重氮二羰基化合物發(fā)生[5+1]環(huán)化反應(yīng)來構(gòu)建喹啉-2-羧酸酯衍生物的方法[13]，如圖2(a)所示；2018年，Mandal S課題組開發(fā)了一種在銠催化下2-芳基酞嗪-1,4-二酮與重氮二羰基化合物發(fā)生[4+2]環(huán)化反應(yīng)合成酞嗪基稠合喹啉的方法[14]，如圖2(b)所示.

相比較而言，重氮化合物作為3原子合成子參與環(huán)化反應(yīng)的報道甚少，且考慮到其具有合成雜環(huán)化合物的潛質(zhì)以及原子經(jīng)濟性的優(yōu)點[15-17]，本文報道了使用重氮羰基化合物作為3原子合成子在過渡金屬鈀催化下與烯基苯胺發(fā)生[3+2]環(huán)化反應(yīng).在探索重氮羰基化合物新化學(xué)性質(zhì)的同時，也合成了一系列具有手性季碳中心的2,3-二氫呋喃骨架化合物，如圖2(c)所示.

(a)[5+1]環(huán)化，C-1合成子

(b)[4+2]環(huán)化，C-2合成子

(c)本文所用[3+2]環(huán)化，3原子合成子圖2 重氮羰基化合物作為合成子參與環(huán)化反應(yīng)

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

(1)主要試劑：對溴苯胺；苯乙炔；蒙脫石(KSF)；二甲苯；對甲苯磺酰氯；2′-氨基苯乙酮;對溴苯甲醚；氰基硼氫化鈉；2-溴噻吩；對甲苯磺酰疊氮；4-氟苯乙酮；對甲氧基苯乙酮；Cu(OAc)2(醋酸銅)；Cs2CO3(碳酸銫)；Pd(OAc)2(醋酸鈀)；以上試劑均購買自上海薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司；200～300目柱層析用硅膠，青島海洋化工廠.

(2)主要儀器：XT5型顯微熔點儀，北京市科儀電光儀器廠；AVANCE III 400 MHz型核磁共振儀，德國Bruker公司；Impact HD Q-TOF型高分辨質(zhì)譜儀，德國Bruker公司；VECTOR II型光譜儀，德國Bruker公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮科技有限公司；DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鄭州長城科工貿(mào)有限公司.

1.2 二氫呋喃系列衍生物的合成

向5 mL反應(yīng)瓶中依次加入Pd(OAc)2(4.4 mg,0.02 mmol)、Cu(OAc)2(72.6 mg，0.4 mmol)、Cs2CO3(130.0 mg，0.4 mmol)、2-乙烯基苯磺酰胺衍生物(0.2 mmol)以及重氮羰基化合物(0.2 mmol)，加入溶劑DMF(1.6 mL)，在Ar保護下100 ℃攪拌12 h.待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯萃取三次，得到的有機相用無水硫酸鎂干燥，真空旋干.然后對樣品進行硅膠柱色譜分離得到最終相應(yīng)的二氫呋喃產(chǎn)物，最后用核磁、質(zhì)譜、紅外、熔點儀對產(chǎn)物進行表征.

產(chǎn)品的表征數(shù)據(jù)如下：

4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯基)-4，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯(3a)，白色固體(34.8 mg，產(chǎn)率69%).PE/EA=10∶2，Rf=0.34.熔點：128.5 ℃～130.5 ℃.1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)：δ7.71(s，1H)，7.65(d，J=8.2 Hz，1H)，7.41(d，J=7.9 Hz，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.08 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.04-6.96(m，4H)，6.78-6.74 (m，2H)，4.16(q，J=7.1 Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.60(d，J=14.9 Hz，1H)，3.23(d，J=14.7 Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)，1.27(t，J=7.1 Hz，3H).13C NMR(100 MHz，Chloroform-d)：δ165.5，164.9，159.5，143.6，136.2，135.6，135.4，131.4，129.5，129.4，127.4，127.1，126.3，123.5，119.6，114.3，102.5，92.0，60.0，55.4，44.0，21.6，14.6，14.2.IR：3 347，3 050，2 969，2 857，1 685，1 600，1 164.HRMS (ESI)：calculated for C28H30NO6S [M+H]+：508.1 794，found 508.179 0.

4-(5-溴-2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯基)-2-甲基-4-苯基-4，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯(3b).無色油狀(33.2 mg，產(chǎn)率60%).PE/EA=10∶2，Rf=0.4.1H NMR(400 MHz，Chloroform-d)：δ7.69(s，1H)，7.56(d，J=2.3 Hz，1H)，7.50(d，J=8.8 Hz，1H)，7.37-7.28(m，4H)，7.17(d，J=8.5 Hz，2H)，7.11-7.07(m，2H)，7.0(d，J= 8.0 Hz，2H)，4.16(q，J=7.1 Hz，2H)，3.62(d，J=14.8 Hz，1H)，3.23(d，J=14.8 Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.32(s，3H)，1.27(t，J=7.1 Hz，3H).13C NMR(100 MHz，Chloroform-d)：δ165.2，164.8，143.9，142.8，134.8，133.1，132.4，130.1，129.6，129.2，128.4，127.8，127.4，124.8，121.0，116.5，102.5，91.4，60.2，44.0，21.7，14.5，14.1.IR：3 342，3 055，2 980，2 849，1 724，1 615，1 178，697.HRMS (ESI)： calculated for C27H27NO5SBr [M+H]+：556.079 3， found 556.078 5.

2-甲基-4-(2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯基)-4-乙基(噻吩-2-基)-4，5-二氫呋喃-3-羧酸甲酯(3c).黃色固體(25.1 mg，產(chǎn)率52%).PE/EA=10∶2，Rf=0.32.熔點：124 ℃～126 ℃1H NMR(400 MHz，Chloroform-d)：δ7.71(s,1H)，7.66(d，J=8.2 Hz，1H)，7.47(d，2H)，7.37(d，J=7.9 Hz，1H)，7.30-7.24(m,2H)，7.14-7.05(m，3H)，6.85-6.82(m，1H)，6.59(d，J=3.6 Hz，1H)，4.19(q，J=7.1 Hz，2H)，3.54-3.43(m，2H)，2.35(s，6H)，1.30(t，J=7.1 Hz，3H).13C NMR(100 MHz，Chloroform-d)：δ164.7，164.1，147.0，143.2，135.7，134.6，130.9，129.0，126.8，126.3，126.3，125.9，124.9，123.2，119.4，102.1，89.0，59.5，44.6，29.2，21.1，13.9，13.6.IR：3 361，3 047，2 934，2 862，1 726，1 612，1 167.HRMS(ESI): calculated for C25H26NO5S2[M+H]+：484.125 2，found 484.124 7.

4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯基)-4，5-二氫呋喃-3-羧酸甲酯(3d).白色固體(32 mg，產(chǎn)率65%).PE/EA=10∶2，Rf=0.28.熔點：110 ℃～112 ℃.1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)：δ7.65 (d，J=8.2 Hz,2H)，7.41(d，J=7.9 Hz，1H)，7.30-7.23(m，3H)，7.09(t，J=7.6 Hz，1H)，7.04-6.95(m，4H)，6.80-6.73(m，2H)，3.82(s，3H)，3.70(s，3H)，3.56(d，J=14.8 Hz，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H).13C NMR(100 MHz，Chloroform-d)：δ165.8，165.3，159.5，143.6，136.2，135.4，135.2，131.5，129.5，129.4，127.3，127.0，126.3，123.5，119.7，114.3，102.2，92.0，55.4，51.2，43.9，21.6，14.2.IR：3 341，3 048，2 966，1 691，1 601，1 181.HRMS(ESI)：calculated for C27H28NO6S [M+H]+：494.163 7，found 494.162 9.

4-(4-甲氧基苯基)-4-(2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯基)-2-苯基-4，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯(3e).淡黃色固體(30.1 mg，產(chǎn)率53%).PE/EA=10∶2，Rf=0.29.熔點：61 ℃～63 ℃.1H NMR(400 MHz，Chloroform-d)：δ7.94-7.89(m，2H)，7.84(s，1H)，7.67(d，J=8.2 Hz，1H)，7.52-7.45(m，4H)，7.30-7.22(m，3H)，7.13-7.07(m，3H)，6.97(d，J=8.1 Hz，2H)，6.81-6.76(m，2H)，4.13(q，J=7.1 Hz，2H)，3.91-3.84(m，1H)，3.82(s，3H)，3.47(d，J=15.3 Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.22(t，J=7.1 Hz，3H).13C NMR(100 MHz，Chloroform-d)：δ164.7，162.3，159.5，143.6，136.0，135.7，135.3，131.2，131.1，129.5，129.4，129.1，128.2，127.4，127.2， 126.4，123.4，119.5，114.3，102.6，91.3，60.3，55.4，45.7，21.6，14.4.IR：3 352，3 059，2 924，2 838，1 697，1 603，1 163，1 091.HRMS(ESI)：calculated for C33H32NO6S [M+H]+：570.195 0，found 570.195 6.

2，4-雙(4-甲氧基苯基)-4-(2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯基)-4，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯(3f).白色固體(33.5 mg，產(chǎn)率56%).PE/EA=10∶2，Rf= 0.23.熔點：57 ℃～59 ℃.1H NMR(400 MHz，Chloroform-d)：δ8.00-7.95(m，2H)，7.93(s，1H)，7.66(d，J=8.2，1.2 Hz，1H)，7.46(d，J=7.9，1.5 Hz，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.12-7.05(m，3H)，7.02-6.95(m，4H)，6.80-6.74(m，2H)，4.14(q，J=7.1 Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.83(m，4H)，3.44(d，J=15.2 Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.24(t，J=7.1 Hz，3H).13C NMR(100 MHz，Chloroform-d):δ164.9，162.2，161.8，159.5，143.5，136.1，135.7，135.5，131.3，131.3，129.4，129.4，127.4，127.3，126.4，123.4，121.3，119.4，114.3，113.6，101.1，90.9，60.2，55.5，55.4，45.8，21.6，14.4.IR：3 361，3 056，2 939，2 829，1 711，1 597，1 160.HRMS(ESI)：calculated for C34H34NO7S [M+H]+：600.205 6，found 600.204 8.

2-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-(2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)苯基)-4，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯(3g).白色固體(29.9 mg，產(chǎn)率51%).PE/EA=10∶2，Rf=0.3.熔點：62 ℃～64 ℃.1H NMR(400 MHz，Chloroform-d)：δ7.99-7.92(m，2H)，7.74(s，1H)，7.65(d，J=8.2，1.3 Hz，1H)，7.46(d，J=7.9，1.6 Hz，1H)，7.30-7.23(m，3H)，7.20-7.04(m，5H)，7.02-6.96(m，2H)，6.81-6.76(m，2H)，4.14(q，J=7.2 Hz，2H)，3.88-3.80(m，4H)，3.48(d，J=15.4 Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.23(t，J=7.2 Hz，3H).13C NMR(100 MHz,Chloroform-d)：δ165.5， 164.6，163.0，161.2，159.6，143.6，136.2，135.6，135.2，131.9，131.8，131.2，129.5，129.5，127.4，127.2，126.4，125.3，123.5，119.6，115.5，115.3，114.4，102.6，91.3，60.4，55.4，45.5，21.6，14.4.IR：3 354，3 050，2 979，2 845，1 701，1 609，1 230，1 174.HRMS(ESI)：calculated for C33H31NO6SF [M+H]+：588.185 6，found 588.185 8.

2 結(jié)果與討論

2.1 條件優(yōu)化

在前期對該類轉(zhuǎn)化進行大量實驗的基礎(chǔ)上，本文重點擬嘗試通過改變催化劑的類型和溶劑對反應(yīng)進行簡單的產(chǎn)率優(yōu)化.

如表1所示，首先本文以0.2 mmol的1a與0.2 mmol的2a為標(biāo)準(zhǔn)底物，在Cu(OAc)2，Cs2CO3與THF組成的反應(yīng)體系下分別對[Cp*RhCl2]2，[Ru(p-cymene)Cl2]2以及 Pd(OAc)2催化劑進行考察.實驗結(jié)果表明，三種催化劑均能得到目標(biāo)化合物3a(通過單晶衍射已確定結(jié)構(gòu)，如圖3所示)，而Pd(OAc)2催化劑相對較優(yōu)；隨后在Pd(OAc)2催化劑的作用下，系統(tǒng)考察常用有機溶劑的作用效果，結(jié)果顯示，當(dāng)DMF作溶劑時，反應(yīng)效果明顯較好，能以69%的收率給出目標(biāo)化合物；最后本文又在DMF溶劑下再次考察[Cp*RhCl2]2與[Ru(p-cymene)Cl2]2催化劑的效果，其分別以45%和52%給出3a.因此，根據(jù)初步的反應(yīng)條件探索，本文確定了反應(yīng)的較優(yōu)條件為：Pd(OAc)2(0.01 mmol)，Cu(OAc)2(0.2 mmol)，Cs2CO3(0.2 mmol)，DMF(0.8 ml)為溶劑在100 ℃下反應(yīng)12 h.

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

圖3 化合物3a的單晶衍射圖

2.2 底物適用性考察

在上文探索的反應(yīng)條件下，本文對底物的適用性范圍進行了考察.首先以重氮化合物2a為標(biāo)準(zhǔn)底物，對不同的底物1進行了考察.

如表2所示，當(dāng)-Ar為對甲氧基苯基時，反應(yīng)可以得到69%的收率.將苯基替換為噻吩芳香雜環(huán)，產(chǎn)率依然能達(dá)到52%，盡管噻吩的引入導(dǎo)致產(chǎn)率稍有下降.接著本文繼續(xù)對R1所在的苯環(huán)進行不同取代基的嘗試，當(dāng)引入吸電子取代基Br原子時，仍然以60%的產(chǎn)率給出產(chǎn)物.隨后本文又以2-乙烯基苯磺酰胺衍生物1a為標(biāo)準(zhǔn)底物，對底物2進行了拓展.將R3由Et替換為Me，反應(yīng)仍能很好的發(fā)生，產(chǎn)率為65%.本文還嘗試了將R2替換為C6H5、p-OCH3-C6H4、p-F-C6H4這類電子效應(yīng)不同的基團，反應(yīng)結(jié)果表明該類底物都能很好的兼容，分別以53%、56%、51%的產(chǎn)率給出產(chǎn)物3e、3f和3g，說明電子效應(yīng)對反應(yīng)的效率影響不大.最后，本文將-NHTs替換為-NHBn，實驗結(jié)果表明并不能生成相應(yīng)的產(chǎn)物3h，說明-NHTs可能是該類反應(yīng)的必要導(dǎo)向基團.

表2 Pd催化[3+2]環(huán)化構(gòu)建二氫呋喃衍生物

2.3 控制實驗與可能性反應(yīng)機理

為了探究該轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機理，本文依次選用結(jié)構(gòu)相似的2-(1-苯基乙烯基)苯胺1i與1,1-二苯乙烯1j作為底物和重氮羰基化合物2a在標(biāo)準(zhǔn)條件下進行反應(yīng).如圖4所示，反應(yīng)均未得到目標(biāo)化合物3i與3j.該結(jié)果充分表明：目標(biāo)轉(zhuǎn)化通過-NHTs作為導(dǎo)向基團，進而實現(xiàn)目標(biāo)轉(zhuǎn)化.

圖4 導(dǎo)向基團的必要性探究

結(jié)合上述實驗結(jié)果與相關(guān)文獻[13]的報道，如圖5所示，本文推測該反應(yīng)首先在Ts導(dǎo)向作用下，PdⅡ活化烯基碳?xì)滏I生成中間體A，隨后化合物2進行卡賓插入生成烷基鈀物種B，烯醇互變與雙鍵發(fā)生親核加成獲得五元雜環(huán)中間體C，最后該中間體通過醋酸分子進行質(zhì)子化生成目標(biāo)化合物3.

圖5 可能性的反應(yīng)機理

3 結(jié)論

綜上所述，本文開發(fā)了一種重氮化合物在過渡金屬Pd催化下作為3原子片段與2-乙烯基苯磺酰胺衍生物發(fā)生[3+2]環(huán)化反應(yīng)，以51%～69%的產(chǎn)率得到七種含有季碳中心的二芳基取代二氫呋喃衍生物，該方法具有較好的底物適用性，不僅為二氫呋喃衍生物的合成提供新的思路，同時也發(fā)展拓寬了重氮羰基化合物作為3原子偶聯(lián)片段為數(shù)不多的方法研究，為該類化合物的多樣化轉(zhuǎn)化提供了有效的依據(jù).