包 涵 陳 豪 龔小慧 裘 剛 魏 東
對于孕周35周以上無急性膽紅素腦病(ABE)的同族免疫性溶血高膽紅素血癥(IHH)新生兒行強光治療4~6 h后,血膽紅素(TSB)水平降至換血閾值(ETT)以下,但降低水平<34~51 μmol/L(2~3 mg/dL)時,我國2014年《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》(簡稱我國共識)[1]認為此時強光治療失敗應(yīng)予換血,2004年美國兒科學(xué)會(AAP)《35周以上新生兒高膽紅素血癥的處理》(簡稱AAP指南)[2]則認為應(yīng)繼續(xù)強光治療不予換血,兩者的差異導(dǎo)致臨床醫(yī)師對這類患兒的處理方式產(chǎn)生分歧。本研究通過比較孕周 35周以上無ABE的IHH新生兒強光治療6 h后TSB水平降至換血閾值以下但降低水平<34 μmol/L時選擇換血與繼續(xù)強光治療的效果,旨在為進一步探討此類患兒的換血指征提供依據(jù),以期既能減少ABE或核黃疸的發(fā)生,又能減少不必要的換血治療,進而減少換血帶來的風(fēng)險和經(jīng)濟負擔(dān)。
1.1 研究對象和分組 回顧性分析2015年1月1日—2018年10月31日上海市兒童醫(yī)院新生兒科孕周35周以上的251例IHH新生兒的臨床資料:入院時TSB水平未達ETT者165例,給予強光治療后,其中13例的TSB水平不降反升,達到ETT后給予換血治療;入院時TSB水平高于ETT者86例,其中有ABE表現(xiàn)的2例完成換血準(zhǔn)備后立即給予換血治療,余84例進行換血前準(zhǔn)備的同時行強光治療(6 h后,16例TSB水平仍超過ETT,給予換血治療;6例TSB水平降至ETT,繼續(xù)強光治療;62例TSB水平降至ETT以下但降低水平<34 μmol/L,其中28例在換血準(zhǔn)備后給予換血治療,34例進行換血準(zhǔn)備但繼續(xù)強光治療的患兒中除2例反彈至ETT給予換血治療外均繼續(xù)強光治療)。排除標(biāo)準(zhǔn):①非IHH;②入院時或住院過程中出現(xiàn)ABE臨床表現(xiàn);③強光治療6 h后TSB水平仍高于或反彈至ETT而換血;④合并內(nèi)分泌和代謝性疾?。虎萦腥毖跞毖阅X病、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎抻杏谰眯远@家族史,耳廓或外耳道畸形。最終共60例納入研究,將其分為換血組(28例)和非換血組(32例)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①ABE[1-3]:早期,肌張力減退,嗜睡,高調(diào)哭聲;中期,遲鈍,納差,激惹,肌張力增強,間斷頭后仰或角弓反張,尖叫,發(fā)熱;進展期,拒奶,昏迷,發(fā)熱,驚厥,呼吸暫停,持續(xù)間斷頭后仰或角弓反張,尖叫或哭不出。②核黃疸診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]:出院后3~<4個月,肌張力異常和共濟失調(diào)等椎體外系表現(xiàn)、頭顱MRI異常、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)異常,同時具備以上3條者為核黃疸確診(certain),具備包括第1條在內(nèi)的2項為核黃疸可能(probable),僅具備1項或達不到可能標(biāo)準(zhǔn)的為核黃疸疑似(possible)。③頭顱MRI異常:丘腦、基底節(jié)、小腦T1加權(quán)像高信號或T2加權(quán)像低信號為異常。④BAEP異常:潛伏期延長或Ⅲ、Ⅴ波波幅降低為異常。⑤新生兒神經(jīng)行為評分(NBNA評分)異常:NBNA評分<35分為異常。⑥黃疸消退:降至強光治療閾值以下(TSB水平<50 μmol/L)持續(xù)48 h不反彈。
1.3 干預(yù) 兩組患兒均進行強光治療,并給予白蛋白和丙種球蛋白等處理,換血組患兒同時接受換血治療。每2或3 h檢測1次TSB水平直至其降至<50 μmol/L,后改為每4~6 h檢測1次經(jīng)皮膽紅素水平。入院1~2周內(nèi)完成頭顱MRI、BAEP檢查和NBNA評分;出院后3~<4個月,復(fù)查頭顱MRI和BAEP。
1.4 分析指標(biāo) 比較兩組患兒入院時和強光治療6 h后的TSB水平,黃疸消退時間、日齡、體重、孕周,性別、母親分娩方式和是否首次懷孕分娩(G1P1)、溶血類型(ABO溶血/RH溶血)構(gòu)成,MRI、BAEP、NBNA評分異常的發(fā)生率,核黃疸確診、可能、疑似的患兒比例,以及輸血或血制品不良反應(yīng)的發(fā)生率。
2.1 臨床資料比較 兩組間患兒性別、母親分娩方式和是否為G1P1、ABO溶血/RH溶血構(gòu)成,日齡、體重、孕周,以及入院時和強光治療6 h后的TSB水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。
表1 兩組患兒的臨床資料比較
2.2 住院期間情況比較 換血組黃疸消退時間為(6.5±1.2) d,顯著短于非換血組的(9.5±1.8) d(P<0.01)。換血組首次BAEP異常的發(fā)生率為10.7%(3/28),有低于非換血組37.5%(12/32)的趨勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。換血組頭顱MRI異常、NBNA評分異常和輸血或血制品不良反應(yīng)發(fā)生率分別為17.9%(5/28)、0和10.7%(3/28),非換血組分別為34.4%(11/32)、9.4%(3/32)和3.1%(1/32),兩組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。住院期間發(fā)生輸血或血制品不良反應(yīng)的4例患者中,換血組3例,均為血小板減少;非換血組1例,為皮疹。
2.3 出院后復(fù)查情況比較 出院后3~<4個月復(fù)查,換血組和非換血組分別有2和5例失訪,失訪者均為住院期間首次MRI和BAEP正常者。換血組復(fù)查頭顱MRI和BAEP異常的發(fā)生率均為3.8%(1/26),非換血組分別為18.5%(5/27)、14.8%(4/27),兩組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。兩組均無核黃疸確診和可能病例;換血組核黃疸疑似患兒比例為7.7%(2/26),有低于非換血組25.9%(7/27)的趨勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
9例核黃疸疑似患兒中:換血組BAEP異常和MRI異常各1例,均為住院期間首次BAEP或MRI異?;純海环菗Q血組MRI異常3例,BAEP異常2例,MRI和BAEP同時異常2例,均為住院期間首次BAEP或MRI異常患兒。兩組均未發(fā)現(xiàn)住院期間首次BAEP或頭顱MRI正常而出院后3~<4個月復(fù)查異常的患兒,非換血組住院期間首次BAEP異常的12例患兒中,8例在出院后3~<4個月復(fù)查時恢復(fù)正常。
AAP指南[2]于2004年發(fā)布,是目前全世界普遍應(yīng)用的高膽紅素血癥診療常規(guī)。2014年,參照AAP指南制定的我國共識發(fā)布。國外研究[5]發(fā)現(xiàn),自AAP指南發(fā)布以來,新生兒ABE和核黃疸的發(fā)生明顯減少。但在我國,新生兒ABE和核黃疸并不少見,尤其是微小核黃疸仍時有發(fā)生[6]。2009年1—12月,我國33家醫(yī)院中的28家共報告348例新生兒ABE或核黃疸病例[6]。AAP指南指出,ETT以上ABE發(fā)生風(fēng)險高,ETT以下ABE發(fā)生風(fēng)險低[2]。在ABE早期和中期換血治療可以逆轉(zhuǎn)膽紅素腦損傷[3],但早期ABE的癥狀有時很難識別,而且部分發(fā)生核黃疸的患兒早期并無ABE的表現(xiàn)[7-8]。然而,AAP指南或我國共識制定依據(jù)的ETT參考文獻有限,對于孕周35周以上、無ABE、經(jīng)強光治療6 h后TSB水平降至ETT以下但降低水平<34 μmol/L的IHH新生兒,究竟是選擇繼續(xù)強光治療還是換血治療,AAP指南與我國共識并不完全一致,導(dǎo)致不同醫(yī)院甚至同一醫(yī)院的不同醫(yī)師對這類患兒的處理方式產(chǎn)生分歧,故有必要對這類特殊患兒的換血指征進行探討。
強光治療24 h可以使TSB水平降低30%~40%[9-15],而換血2 h可使TSB水平降低50%[16]。本研究結(jié)果顯示,換血組黃疸消退時間顯著短于非換血組,證實換血治療可能更快地降低TSB水平。TSB水平迅速降低可縮短高膽紅素暴露時間,而ABE的發(fā)生可能與高膽紅素血癥暴露時間有關(guān)。因此,盡快降低TSB水平對防止ABE的發(fā)生可能有利。然而,在AAP指南發(fā)布前換血治療應(yīng)用泛濫[17-19],發(fā)布后換血治療明顯減少的同時ABE發(fā)生率也明顯降低[5,20-21]。因此,即便TSB水平超過ETT,但只要4~6 h強光治療后能夠降至ETT以下且無ABE的表現(xiàn),繼續(xù)強光治療不予換血應(yīng)該是一種合理選擇。
臨床上TSB水平>428 μmol/L的新生兒通常需行換血治療,而有研究[22]比較了140例TSB水平>425 μmol/L(130例425~510 μmol/L、10例>510 μmol/L,其中僅5例接受了換血治療)的新生兒與從106 627名新生兒中隨機選取的419名新生兒的神經(jīng)發(fā)育情況發(fā)現(xiàn),兩組幼兒2歲時在認知分?jǐn)?shù)和神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常方面的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義,提示這一范圍內(nèi)的高膽紅素血癥與新生兒遠期神經(jīng)發(fā)育不良無關(guān)。本研究結(jié)果顯示,兩組間NBNA評分異常發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,與以上研究結(jié)果類似。有研究[23]發(fā)現(xiàn),只有TSB水平遠高于ETT(高出170 μmol/L以上)才與感覺神經(jīng)性耳聾有關(guān),TSB水平高出ETT不多(高出0~85 μmol/L)的患兒發(fā)生感覺神經(jīng)性耳聾的風(fēng)險小。本研究結(jié)果顯示,住院期間,換血組中首次BAEP異常的發(fā)生率為10.7%,有低于非換血組37.5%的趨勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明這類患者進行換血治療對于減少高膽紅素血癥發(fā)生后導(dǎo)致的近期聽力損害的效果并不優(yōu)于繼續(xù)強光治療。本研究也有類似發(fā)現(xiàn),非換血組住院期間首次BAEP異常的12例患兒中8例在出院后3~<4個月復(fù)查時恢復(fù)正常,且出院后3~<4個月復(fù)查BAEP異常的發(fā)生率與非換血組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,表明多數(shù)BAEP異常是暫時或可逆的,這類患者可能無需進行換血治療。本研究結(jié)果顯示,換血組核黃疸疑似患兒比例為7.7%,有低于非換血組25.9%的趨勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明對這類患兒行換血治療減少核黃疸發(fā)生的效果并不優(yōu)于繼續(xù)行強光治療。Wu等[24]發(fā)現(xiàn),核黃疸腦癱僅出現(xiàn)在同時具有2個危險因素且TSB水平在高出ETT 85 μmol/L以上的患兒,提示這類患兒可能無需行換血治療。
換血治療的目的是減少核黃疸和ABE的發(fā)生,但可能引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥[25],如呼吸暫停、心動過緩、青紫、血栓、壞死性小腸結(jié)腸炎等輸血相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為5%,輸血相關(guān)的病死率約為3/1 000[26]。本研究中的患兒均未發(fā)生上述不良反應(yīng),住院期間兩組間輸血或血制品不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,換血組3例不良反應(yīng)均為血小板減少,非換血組1例為皮疹。
綜上所述,孕周35周以上無ABE的IHH新生兒換血準(zhǔn)備過程中強光治療TSB水平降至ETT以下(降低水平<34 μmol/L)時,盡管換血治療可以縮短黃疸消退時間,但并不能明確其對減輕聽力損害和神經(jīng)異常有確切作用,同時鑒于輸血的不良反應(yīng),應(yīng)謹(jǐn)慎選擇換血治療。