急性腦梗死患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的影響因素分析

李麗靈 馬青峰

4.5 h內(nèi)使用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療急性腦梗死是一種有效的方法[1-4]。因急性腦梗死發(fā)病機制不同，使用靜脈溶栓藥物后可能出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)而影響患者的預后。目前，對靜脈溶栓后出現(xiàn)END的病因尚無深入的研究，早期識別并及時干預可能致END的危險因素，對其防治具有重要意義。本研究擬通過分析急性腦梗死患者靜脈溶栓后END的臨床資料，探討END的危險因素，為改善患者預后提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2018年3—8月首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者139例，其中男116例，女23例；年齡32～88歲，平均(66±12)歲；入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分0～32分，中位評分5(3，8)分。根據(jù)靜脈溶栓后是否出現(xiàn)END，將139例患者分為END組(25例)和無END組(114例)。END組男21例，女4例；年齡45～75歲，平均(60±9)歲；入院時NIHSS評分2～15分，中位評分6(4，8)分。無END組男95例，女19例；年齡32～88歲，平均(63±13)歲；入院NIHSS評分0～32分，中位評分5(3，8)分。兩組患者年齡、性別及入院NIHSS評分的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。患者或其家屬簽署了診療知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)急性腦梗死的診斷符合文獻[5]標準，并經(jīng)頭部CT和(或)MRI檢查證實；(2)均為發(fā)病4.5 h內(nèi)，且接受阿替普酶靜脈溶栓治療(按0.9 mg/kg劑量給藥,最大劑量不超過90 mg,1 min內(nèi)靜脈注射藥品總量的10%，余90%于1 h內(nèi)靜脈注入)；(3)所有患者于溶栓前、溶栓后24 h及溶栓后病情加重時行頭部CT掃描，對無MR檢查禁忌證者行頭部MR檢查。排除標準：(1)急診靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療；(2)靜脈溶栓后未能完成頭部CT；(3)頭部MR擴散加權成像陰性；(4)靜脈溶栓24 h后出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化；(5)靜脈溶栓24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化但NIHSS評分增加<4分；(6)臨床資料不全。

1.3 研究方法及評價標準

收集兩組患者的基線及臨床資料，基線資料包括年齡、性別、既往史[高血壓病、糖尿病、冠心病、先天性心臟病、心房顫動、高脂血癥、缺血性卒中(腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作)]、吸煙史；臨床資料包括入院時血壓、低密度脂蛋白膽固醇、血糖、NIHSS評分、前循環(huán)梗死比例、急性卒中Org 10172治療試驗(trial of org10172 in acute stroke treatment，TOAST)分型情況，并進行組間比較。

高血壓病、糖尿病、高脂血癥診斷標準分別參照《中國高血壓防治指南 2010》[6]、《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]、《中國成人血脂異常防治指南》[8]，冠心病、心房顫動、腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作史定義為此次卒中發(fā)病前已在服用相關藥物或曾被醫(yī)院明確診斷。吸煙史定義為吸煙6個月以上，且吸煙>10支/d[9]。

缺血性卒中病因分型依據(jù)TOAST標準[10]，包括大動脈粥樣硬化、心源性栓塞、小動脈閉塞、其他原因和不明原因，具體如下：(1)大動脈粥樣硬化定義為有責任病灶相關顱內(nèi)外動脈粥樣硬化的表現(xiàn)，同時有1個或多個全身動脈粥樣硬化的表現(xiàn)，包括證明有1個或多個非相關責任血管顱內(nèi)外動脈粥樣硬化的表現(xiàn)；經(jīng)食管超聲證明有動脈粥樣硬化表現(xiàn)；確診冠心病或周圍血管疾病。(2)小動脈閉塞定義為單個新發(fā)的穿支供血區(qū)梗死病灶，直徑<2 cm，且血管成像檢查顯示相關動脈正常；若患者的梗死灶與小動脈閉塞相似，但相關動脈存在狹窄或閉塞，同時存在1個或多個系統(tǒng)性動脈粥樣硬化證據(jù)，則歸為大動脈粥樣硬化。(3)心源性栓塞定義為由多種可以產(chǎn)生心源性栓子的疾病如卵圓孔未閉、心房顫動等引發(fā)的腦栓塞。(4)其他原因定義為高凝狀態(tài)、血液病、遺傳性血管病以及吸毒等所致的腦梗死。(5)不明原因定義為包括經(jīng)多種檢查未能發(fā)現(xiàn)其病因；存在≥2種可能的原因；檢查未完善不能確定原因。

END的定義：靜脈溶栓后24 h內(nèi)，NIHSS評分較入院時增加≥4分或死亡[11-12]。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中P<0.1的參數(shù)作為自變量，進一步行多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

139例急性腦梗死靜脈溶栓患者中，END發(fā)生率為18.0%(25例)。兩組患者年齡、性別及高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙、心房顫動、冠心病、先天性心臟病、缺血性卒中史的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 臨床資料比較

兩組患者入院時血壓、血糖、低密度脂蛋白膽固醇、NIHSS評分值以及前循環(huán)梗死比例的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。

2.3 TOAST分型比較

END組大動脈粥樣硬化和非大動脈粥樣硬化者分別為19例和6例(小動脈閉塞4例、心源性栓塞2例)，無END組大動脈粥樣硬化和非大動脈粥樣硬化者分別為52例和62例(小動脈閉塞39例、心源性栓塞17例、不明原因6例)。END組大動脈粥樣硬化比例高于無END組，組間差異有統(tǒng)計學意義[76.0%(19/25)比45.6%(52/114)，χ2=7.576，P=0.006 ]。

2.4 急性腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生END的影響因素

以急性腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生END為因變量，以缺血性卒中史、TOAST分型(大動脈粥樣硬化與非大動脈粥樣硬化)為自變量進一步行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，大動脈粥樣硬化是急性腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生END的危險因素(P<0.05)，缺血性卒中史不是急性腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生END的影響因素(P>0.05)。見表3。

表1 兩組急性腦梗死靜脈溶栓患者基線資料比較

注：END為早期神經(jīng)功能惡化；a為t值，b為χ2值

表2 兩組急性腦梗死靜脈溶栓患者入院時臨床資料比較

注：END為早期神經(jīng)功能惡化，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；a為t值，b為Z值，c為χ2值

表3 急性腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的多因素Logistic回歸分析

3 討論

急性腦梗死患者在再灌注治療后，由于發(fā)病機制的不同，可能會出現(xiàn)END，嚴重影響患者的預后。END尚缺乏統(tǒng)一定義，目前大部分的研究使用的定義是靜脈溶栓后的24 h內(nèi)，NIHSS評分較入院時增加≥4分或死亡[11-12]。有研究報道，靜脈溶栓后END的發(fā)生率為8.1%～28.1%[13]。本研究END發(fā)生率為18.0%(25/139)，與文獻報道相符。

本研究結(jié)果顯示，大動脈粥樣硬化與急性腦梗死靜脈溶栓后發(fā)生END密切相關，其發(fā)生END的風險是非大動脈粥樣硬化的3.517倍。阿替普酶對大動脈病變致腦梗死的靜脈溶栓效果有限，大動脈病變者承擔更大的血栓負荷，更易致血流動力學不穩(wěn)定，灌注損傷較大，不易建立側(cè)支循環(huán)，故更容易導致END的發(fā)生。Kim等[14]研究發(fā)現(xiàn)，大動脈粥樣硬化是預測溶栓后24 h內(nèi)缺血進展的獨立因素。Saqqur等[15]通過超聲研究發(fā)現(xiàn)，在rt-PA輸注結(jié)束時不能達到或維持血管通暢與出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化有關，提示血管閉塞是發(fā)生END的預測因子。Simonsen等[16]通過收集選擇MRI后進行再灌注治療患者的流行病學、影像學數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓后END可以通過大血管病變來預測。Kim等[17]以最初的NIHSS評分≤5分且在4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓的前循環(huán)輕型急性缺血性卒中患者為研究對象，分析基線特征、MR擴散加權成像的梗死模式以及MR血管成像動脈狹窄-閉塞病變，表明該類患者不良預后與NIHSS評分較高、糖尿病和大腦中動脈深部穿支動脈梗死相關。本研究結(jié)果與上述文獻報道相符。由于大動脈粥樣硬化是急性缺血性卒中患者靜脈溶栓治療后發(fā)生END的危險因素，所以，對該類患者在溶栓后應盡快完善血管方面的評估，如經(jīng)顱多普勒超聲、頸動脈超聲、MR血管成像、頭頸部血管CT增強掃描等。

有研究結(jié)果表明，高齡、高血糖水平[18]、入院時神經(jīng)功能缺損的嚴重程度[19-20]等均為發(fā)生END的危險因素。本研究中，END組與無END組患者年齡、血糖水平、入院時NIHSS評分的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，其原因可能與樣本量較少有關。

本研究是回顧性分析，存在一定的局限性：(1)未納入靜脈溶栓后介入干預治療的患者；(2)樣本量不足，如出現(xiàn)腦出血轉(zhuǎn)化者因資料不全而被排除，無法進一步行不同病因所致END的差異分析；(3)某些影響因素，如出現(xiàn)END是否為出現(xiàn)新發(fā)梗死灶或原發(fā)病灶擴大等所致，未再行分層分析等。因此，今后需擴大樣本量后進一步探討。

綜上，病因分型中大動脈粥樣硬化可增加急性缺血性卒中患者在靜脈溶栓后24 h內(nèi)發(fā)生END的風險，靜脈溶栓后應盡早完善血管評估，以改善患者的神經(jīng)功能。