梔子抗抑郁作用實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

張慧慧 童應(yīng)鵬 江 瑜 林素素 王 平

抑郁癥是以情緒持久低落、思維遲緩、動(dòng)作減少等為主要癥狀的一種情感精神性疾病，屬中醫(yī)“郁證”范疇。梔子為茜草科（Rubia-ceae）梔子屬（Gardenia）植物梔子G a rd enia ja s m i-noi d e s E lli s.的干燥成熟果實(shí)，具有瀉火除煩，清熱利尿，涼血解毒之功效[1]。魚(yú)浚鏞[2]、趙艷青等[3]、李潔等[4]和司富春等[5]分別統(tǒng)計(jì)了《中華醫(yī)典》以及經(jīng)幾十年臨床治療抑郁癥的復(fù)方，發(fā)現(xiàn)梔子為臨床治療抑郁癥的中醫(yī)復(fù)方中的常用藥物，因此，應(yīng)當(dāng)重視梔子在抗抑郁方面的研究。本文就梔子及其有效成分的抗抑郁藥理作用及其作用機(jī)制，綜述如下。

1 檢索方法

本文在中國(guó)知網(wǎng)中，以“梔子O R 京尼平O R 西紅花苷”A N D“抑郁”為檢索詞；在w e b o f sc ien c e、P u bm e d、google sc hola r 中以“G a rd enia O R G eni p o s i d e O R G eni p ing O R cr o c in”A N D“d e p r e-ss ion”為檢索詞，并將檢索的文獻(xiàn)導(dǎo)入en d no t e 軟件中，剔除重復(fù)文獻(xiàn)之后，通過(guò)閱讀摘要和下載全文確認(rèn)，共檢索到與梔子抗抑郁作用相關(guān)的實(shí)驗(yàn)文章22 篇，其基本內(nèi)容總結(jié)見(jiàn)表1-3。

2 梔子抗抑郁藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展

2.1 單體成分或有效組分 目前，研究較多的梔子中抗抑郁的主要活性成分為西紅花苷-1、梔子苷及其苷元京尼平（見(jiàn)圖1）。其中西紅花苷-1 為長(zhǎng)鏈不飽和二萜類化合物，該成分也是中藥西紅花的標(biāo)志性成分之一，研究表明，西紅花具有抗抑郁作用，而西紅花苷-1 可能是其主要抗抑郁活性成分。西紅花苷-1 的苷元為西紅花酸，在西紅花酸兩端連接上不同個(gè)數(shù)的葡萄糖基團(tuán)可形成西紅花苷類成分，在西紅花中將這類成分統(tǒng)稱為西紅花總苷，在梔子中將這類成分統(tǒng)稱為梔子黃色素。西紅花總苷和梔子黃色素中西紅花苷類成分的種類基本一致，但是含量比例有差別。H a ss ani 等[18]和D o rr i等[19]發(fā)現(xiàn)，腹腔注射給藥西紅花總苷類化合物（12.5～50m g/k g）能顯著性減少F S T 的不動(dòng)時(shí)間，而W u等[20]灌胃給予200m g/k g 的梔子黃色素，才能顯著性減少F S T 的不動(dòng)時(shí)間，并且給予100m g/k g或400m g/k g 的梔子黃色素均未發(fā)揮類似的抗抑郁活性。梔子黃色素與西紅花總苷在抗抑郁作用上的差異是由給藥方式的不同還是化合物組成差異引起的，目前還尚未有深入研究。

梔子苷和京尼平是環(huán)烯醚萜類化合物，為梔子中含量最高的一類化合物。從表1 可知，灌胃給予梔子苷（50～100m g/k g） 能發(fā)揮抗抑郁活性[6-8]，而腹腔注射給藥（5～10m g/k g）的梔子苷就能發(fā)揮相似的抗抑郁作用，說(shuō)明給藥方式對(duì)梔子苷的抗抑郁活性具有較大影響[6-8，10]。Tian 等[11-12]、彭國(guó)茳等[13]、w ang等[14]和Y e等[15]研究發(fā)現(xiàn)，灌胃給予25m g/k g的京尼平就能發(fā)揮抗抑郁作用，發(fā)揮抗抑郁作用的京尼平劑量小于梔子苷，進(jìn)一步說(shuō)明可能是由于梔子苷通過(guò)胃腸道吸收水解成京尼平才發(fā)揮抗抑郁活性的，京尼平是梔子苷的主要藥效基團(tuán)。

圖1 已知的梔子中抗抑郁主要活性成分

2.2 提取物 孫黎黎等[23]比較梔子水提取物以及40%～90%乙醇提取物的抗抑郁活性，發(fā)現(xiàn)以60%乙醇提取物的抗抑郁活性最強(qiáng)。王帆林等[29]、游劍等[30]研究表明，以60%乙醇作為提取溶劑，提取物中梔子苷和梔子黃色素得率均較高，該結(jié)果說(shuō)明梔子苷和梔子黃色素可能是梔子中的主要活性成分之一。另外，有多項(xiàng)研究表明，梔子95%乙醇提取物也具有一定抗抑郁活性，R en 等[26]采用萃取法進(jìn)一步將95%乙醇提取物細(xì)分為石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水部位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)石油醚和正丁醇部位是梔子抗抑郁的活性部位。梔子的正丁醇部位主要含有梔子苷等環(huán)烯醚萜苷類化合物，該研究進(jìn)一步驗(yàn)證了梔子苷可能是梔子的主要活性成分之一。R en 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果還與Tao等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致，Tao等[27]發(fā)現(xiàn)采用超臨界C O2萃取法制備梔子油也具有抗抑郁活性，說(shuō)明除了梔子苷、京尼平和西紅花苷等極性較大的化合物之外，梔子中的低極性成分也具有一定抗抑郁活性。H e等[31]發(fā)現(xiàn)，梔子油中含有不飽和脂肪酸類成分尤其是n-3 多不飽和脂肪酸，如亞麻酸（1.3%），據(jù)報(bào)道這類成分具有一定抗抑郁活性，但是梔子的低極性組分中是否還含有其他類型的抗抑郁化合物，目前還尚未有研究[32]。

表1 梔子活性成分抗抑郁作用

表2 梔子活性組分抗抑郁作用

此外，石文靜等[25]研究炮制工藝對(duì)梔子提取物抗抑郁作用的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)焦梔子的抗抑郁活性最強(qiáng)。根據(jù)徐蘋等[33]對(duì)焦梔子的化學(xué)成分分析結(jié)果，梔子炒焦后梔子苷降低21.47%、綠原酸降低32.52%、西紅花總苷降低42.35%、西紅花苷-1 降低91.85%、西紅花苷-2 未檢出。從前文可知，梔子苷、西紅花苷-1 等成分均為梔子抗抑郁的主要活性成分，而焦梔子中這些成分均發(fā)生了下降，說(shuō)明在炮制過(guò)程中，這些成分可能轉(zhuǎn)化成了其它具有更強(qiáng)抗抑郁作用的新成分，但是這些新成分是什么，目前還尚無(wú)深入研究。

表3 梔子組提物抗抑郁作用

3 梔子抗抑郁作用機(jī)制研究進(jìn)展

目前，研究人員已經(jīng)從多個(gè)角度研究了梔子及其活性成分的抗抑郁作用機(jī)制。改變抑郁癥中異常的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是梔子抗抑郁作用機(jī)制的研究熱點(diǎn)。在22 篇梔子抗抑郁的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道中，除了4 篇尚未進(jìn)行作用機(jī)制研究之外，有12 篇文獻(xiàn)的研究?jī)?nèi)容與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或單胺類神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，但是作用機(jī)制的研究結(jié)果卻有互相矛盾。如有研究發(fā)現(xiàn)梔子苷[8]和京尼平[14-15]等均能增加海馬區(qū)的B N D F，但是任荔等[17，26]卻發(fā)現(xiàn)環(huán)烯醚萜類化合物的抗抑郁作用與增加海馬區(qū)的B N D F 無(wú)關(guān)，原因還未知。除此之外，梔子的抗抑郁作用還可能與抗炎、激活信號(hào)通路G L P-1R/A K T 和P A C A P-PK A-C RE B、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（H P A）軸有關(guān)，另外，Tian 等[12]代謝學(xué)組的研究方法發(fā)現(xiàn)，京尼平抗抑郁還可能與改善海馬區(qū)神經(jīng)元功能、能量代謝和糖代謝有關(guān)。

4 小 結(jié)

我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在抑郁癥治療方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，其中梔子是臨床抗抑郁藥物的常用藥物之一。目前發(fā)現(xiàn)，梔子水提取物、乙醇提取物以及乙醇提取物中石油醚部位和正丁醇部位均具有抗抑郁作用，其活性組分或成分為環(huán)烯醚萜類（包括梔子苷和京尼平）和西紅花苷類（包括西紅花苷-1），雖然梔子的抗抑郁作用機(jī)制研究主要集中在調(diào)節(jié)抑郁癥動(dòng)物海馬區(qū)的神經(jīng)因子或單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，但是從其他角度闡明梔子的抗抑郁作用機(jī)制的研究也逐漸增多。

不過(guò)梔子的抗抑郁研究還相對(duì)較淺，有許多內(nèi)容還有待深入研究：（1）梔子的抗抑郁活性成分尤其是低極性成分還不夠明確。（2）雖然已經(jīng)從多角度闡釋梔子抗抑郁的作用機(jī)制，但是還有多項(xiàng)研究結(jié)果相互矛盾。（3）目前僅有1 項(xiàng)研究進(jìn)行了炮制工藝對(duì)梔子抗抑郁作用的影響研究。（4）梔子中化學(xué)成分之間的協(xié)同作用對(duì)抗抑郁活性的影響目前也尚未研究。在今后的研究過(guò)程中，希望能引入現(xiàn)代前沿科學(xué)技術(shù)，系統(tǒng)解決上述幾個(gè)研究還尚不深入的問(wèn)題，發(fā)揮出中藥在抑郁癥治療上的優(yōu)勢(shì)特色，為開(kāi)發(fā)治療抑郁癥的藥物提供參考。