A 群鏈球菌熱灌注治療對(duì)經(jīng)尿道電切術(shù)后高危型腺性膀胱炎患者排尿功能的影響

葉燕樂(lè) 陳清霞 黃志揚(yáng) 張文彬 鄭志雄

腺性膀胱炎是一種膀胱黏膜增生性和（或）化生性病變，臨床表現(xiàn)常為非特異性，因此易被誤診為尿道綜合征，且治療后極易復(fù)發(fā)。有癌變傾向的腺性膀胱炎被稱為高危型腺性膀胱炎，又稱為難治性腺性膀胱炎[1，2]。目前經(jīng)尿道膀胱電切術(shù)、激光療法、藥物灌注等均為臨床治療腺性膀胱炎的常用方法，均可控制病情發(fā)展，但目前臨床對(duì)經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）后是否行膀胱熱灌注治療仍存在爭(zhēng)議[3，4]。本研究重點(diǎn)探討TURBT 術(shù)后高危型腺性膀胱炎進(jìn)行A 群鏈球菌熱灌注治療的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月～2016年12月在我院治療的40例高危型腺性膀胱炎患者為研究對(duì)象，均有尿頻、尿急、尿痛等臨床表現(xiàn)，其中10例有膀胱區(qū)疼痛，5例鏡下可見(jiàn)血尿，6例排尿困難，2例有間歇性肉眼血尿；病變位于膀胱三角區(qū)35例，超出膀胱三角區(qū)5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理確診為高危型腺性膀胱炎者；無(wú)青霉素過(guò)敏史者；無(wú)嚴(yán)重心肺疾病者；所有納入患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：有難以控制的泌尿系統(tǒng)感染及全身感染者；合并肝腎功能異常者；妊娠及哺乳期婦女；伴有其他腫瘤者等。將入選患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各20例，試驗(yàn)組男7例，女13例；年齡25～70歲，平均（45.24±3.12）歲；病程3～18個(gè)月，平均（5.36±2.31）個(gè)月；對(duì)照組男5例，女15例；年齡27～73歲，平均（44.31±3.07）歲；病程5～24個(gè)月，平均（5.67±2.42）個(gè)月。兩組患者一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得我院道德與倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法兩組均行TURBT，試驗(yàn)組術(shù)后給予A 群鏈球菌治療，將A 群鏈球菌5KE 加入3 000ml 0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行熱灌注治療，熱療儀為廣州寶瑞B(yǎng)R-TRG-Ⅱ型，灌注溫度控制在44℃～45℃，循環(huán)模式，保留藥物2h，留置三腔尿管引流，術(shù)后5～7d拔除三腔尿管，1次/周，8次后改為每月熱灌注治療1次，再繼續(xù)治療8次。

1.3 觀察指標(biāo)①試驗(yàn)組患者每次膀胱灌注化療后查尿常規(guī)，觀察局部及全身不良事件發(fā)生情況，包括發(fā)熱、骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、頭暈頭痛、膀胱刺激癥狀、血尿、化學(xué)性膀胱炎、泌尿系感染、尿道狹窄、膀胱攣縮等；每3個(gè)月復(fù)查一次血常規(guī)和肝、腎功能。②分別于術(shù)后第1、3、6、9、12個(gè)月對(duì)兩組患者進(jìn)行膀胱鏡檢查，并進(jìn)行膀胱過(guò)度活動(dòng)癥評(píng)分（OABSS）問(wèn)卷調(diào)查，對(duì)有可疑病變的患者進(jìn)行病理活檢，明確有無(wú)復(fù)發(fā)、惡變。③分別于術(shù)前及術(shù)后第3、6、12個(gè)月檢測(cè)并比較兩組患者的排尿功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組術(shù)后不良事件及發(fā)生情況所有患者術(shù)后隨訪12個(gè)月以上，試驗(yàn)組患者灌注過(guò)程中均無(wú)明顯全身不良反應(yīng)，血常規(guī)、白細(xì)胞、肝腎功能無(wú)明顯變化，1例在第2次灌注后出現(xiàn)惡心、食欲不振、低熱（體溫38.3℃）癥狀，未經(jīng)干預(yù)自然緩解；2例尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞+～++，囑多喝水，3～5d 后自行緩解，繼續(xù)行膀胱灌注治療；所有患者均未出現(xiàn)因尿道狹窄、骨髓抑制、膀胱攣縮等而停止灌注治療。

2.2 兩組術(shù)后OABSS 評(píng)分比較術(shù)后第1～12個(gè)月對(duì)照組患者OABSS 評(píng)分呈現(xiàn)先降低后升高的趨勢(shì)，試驗(yàn)組患者OABSS 評(píng)分逐漸降低（P＜0.05）。術(shù)后第1、3、6個(gè)月時(shí)兩組OABSS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后第9、12個(gè)月試驗(yàn)組患者OABSS評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者術(shù)后OABSS 評(píng)分變化比較（±s，分）

表1 兩組患者術(shù)后OABSS 評(píng)分變化比較（±s，分）

組別術(shù)后1個(gè)月術(shù)后3個(gè)月術(shù)后6個(gè)月術(shù)后9個(gè)月術(shù)后12個(gè)月FP試驗(yàn)組3.25±0.451.98±0.551.68±0.451.35±0.371.54±0.66126.4580.000對(duì)照組3.33±0.441.92±0.581.45±0.855.72±0.465.98±0.63194.1560.000 t 0.5680.3361.06933.10521.762 P 0.5730.7390.2920.0000.000

2.3 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)情況比較對(duì)照組7例出現(xiàn)腺性膀胱炎復(fù)發(fā)，發(fā)生率為35.0%，其中2例分別在術(shù)后第8、9個(gè)月時(shí)出現(xiàn)排尿困難，予行膀胱鏡檢查，發(fā)現(xiàn)三角區(qū)炎性復(fù)發(fā)堵住尿道內(nèi)口確認(rèn)導(dǎo)致排尿困難，5例在術(shù)后12個(gè)月行膀胱鏡檢發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中1例出現(xiàn)左腎中度積水，均再次行TURBT，1例為病變范圍比首次TURBT 時(shí)更大，病理檢測(cè)確認(rèn)為惡性潛能的膀胱尿路上皮腫瘤，其余患者均為腺性膀胱炎。試驗(yàn)組術(shù)后12個(gè)月1例復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（χ2=4.725，P=0.030）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組術(shù)后排尿功能變化比較術(shù)前兩組患者排尿次數(shù)、殘余尿量及最大尿流率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；從術(shù)前至術(shù)后12個(gè)月，兩組排尿次數(shù)、殘余尿量逐漸減少，最大尿流率逐漸升高（P＜0.05）；且與對(duì)照組比較，術(shù)后第3、6、12個(gè)月試驗(yàn)組排尿次數(shù)、殘余尿量減少，最大尿流率升高（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較[n（%）]

表3 兩組手術(shù)前后排尿功能變化比較[n（%）]

3 討論

近年來(lái)，由于膀胱鏡檢查及病理活檢的廣泛應(yīng)用，泌尿外科醫(yī)師及病理醫(yī)師對(duì)腺性膀胱炎的認(rèn)識(shí)逐漸提高，致使其臨床發(fā)病率有升高趨勢(shì)[5]。國(guó)外報(bào)道顯示，尸檢中腺性膀胱炎發(fā)病率高達(dá)60% ～70%，而臨床上僅為0.1%～1.9%[6]。腺性膀胱炎是由于長(zhǎng)期膀胱感染、下尿路梗阻、結(jié)石等慢性刺激引起膀胱移行上皮細(xì)胞增殖；膀胱頸部、尿道內(nèi)口下方、三角區(qū)為好發(fā)部位，在膀胱黏膜固有層上形成移行上皮巢，上皮巢可以逐漸轉(zhuǎn)變成囊性膀胱炎。鏡下腺性膀胱炎的乳頭表面光滑，無(wú)血管介入，看不見(jiàn)血管分支，無(wú)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，這與腫瘤不同[7，8]。

低危型腺性膀胱炎包括小濾泡型、慢性炎癥、膀胱黏膜無(wú)顯著改變型；高危型包括病理為非典型增生、大片絨毛樣水腫狀、有膀胱癌病史者、團(tuán)塊瘤狀。腺性膀胱炎是否為膀胱癌的癌前病變目前臨床爭(zhēng)議較大，但普遍認(rèn)為高危型腺性膀胱炎治療效果不佳，易復(fù)發(fā)[9]。有人對(duì)腺性膀胱炎MMAC1 基因、人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、rasP21、p53、MMP-9、Ki-67、Bcl-2等進(jìn)行研究，認(rèn)為腺性膀胱炎可能為癌前病變，有發(fā)展成為膀胱腺癌、黏液腺癌的可能[10，11]。Li等[12]認(rèn)為有COX-2和Bcl-2 表達(dá)的腺性膀胱炎可能是一種癌前病變，可能轉(zhuǎn)變?yōu)榘螂装?/p>

常規(guī)藥物保守治療僅對(duì)低危型腺性膀胱癌有效，但仍有向高危型轉(zhuǎn)變的可能，但膀胱部分切除術(shù)存在創(chuàng)傷大、手術(shù)費(fèi)用高等缺點(diǎn)。TURBT 術(shù)是目前臨床治療腺性膀胱炎的主流術(shù)式，能有效切除病變組織及其周圍正常的膀胱黏膜，且手術(shù)創(chuàng)傷小，但術(shù)后仍存在一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。熱灌注治療可以縮小血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，增加血管壁厚度，還可以抑制腫瘤細(xì)胞的合成、減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的刺激，進(jìn)一步抑制血管過(guò)度增生；可改善膀胱組織局部微循環(huán)，增強(qiáng)藥效，灌注過(guò)程中維持灌注藥物溫度在44℃～45℃，可改變藥物在細(xì)胞內(nèi)的分布，影響藥物代謝[13，14]。A 群鏈球菌是1966年岡本等從人源A組溶血性鏈球菌Su 株在Bemheimer 基礎(chǔ)培養(yǎng)基中培養(yǎng)并經(jīng)青霉素G與45℃熱處理滅活后凍干的一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，是一種超抗原，具有明顯的免疫學(xué)活性[15，16]。Huang等[17]在小鼠中觀察沙培林增加血管生成的標(biāo)記蛋白（VEGF-A和HIF-1α）的表達(dá)和膠原合成標(biāo)記（FGF2和TGF-β1）mRNA的表達(dá)，促進(jìn)血管生成、膠原合成和重塑的過(guò)程，促進(jìn)了傷口愈合。Zhao等[18]在一項(xiàng)乳腺癌研究中發(fā)現(xiàn)，A 群鏈球菌通過(guò)降低B 細(xì)胞淋巴瘤基因2（bcl-2nd）Ki67 mRNA的表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡增加12%～20%，顯示出較好的抗腫瘤作用。Tian等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，在胸部腫瘤A 群鏈球菌暴露組中CD4+、CD8+、NK 細(xì)胞水平均高于對(duì)照組。在本研究中試驗(yàn)組患者化療過(guò)程中未出現(xiàn)全身不適、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、化學(xué)性膀胱炎等癥狀，術(shù)后第9、12個(gè)月試驗(yàn)組患者OABSS 評(píng)分低于對(duì)照組，同時(shí)熱灌注治療對(duì)高危型腺性膀胱炎復(fù)發(fā)的預(yù)防也有良好效果，患者耐受性好。對(duì)患者排尿功能的觀察結(jié)果顯示，從術(shù)前至術(shù)后第12個(gè)月，兩組排尿次數(shù)、殘余尿量逐漸減少，最大尿流率逐漸升高；且與對(duì)照組比較，術(shù)后第3、6、12個(gè)月試驗(yàn)組排尿次數(shù)和殘余尿量減少，最大尿流率升高。表明TURBT 術(shù)后兩組患者的排尿功能均有改善，但進(jìn)行A 群鏈球菌熱灌注治療對(duì)排尿功能的改善作用更為顯著。

綜上所述，A 群鏈球菌熱灌注治療TURBT 術(shù)后高危型腺性膀胱炎，可改善患者排尿功能，降低復(fù)發(fā)率，且安全性較好。然而本研究病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，屬于觀察性研究，特別是OABSS 評(píng)分有可能產(chǎn)生偏倚，從而在一定程度上影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，需要進(jìn)一步長(zhǎng)期觀察以確認(rèn)其臨床 療效。