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    真實(shí)世界證據(jù)可解中藥上市“魔咒”?

    2019-06-30 23:20:18信娜
    財(cái)經(jīng) 2019年15期
    關(guān)鍵詞:魔咒真實(shí)世界臨床試驗(yàn)

    信娜

    一紙文件有望打開(kāi)中藥上市的新入口。

    這份文件名為《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮(征求意見(jiàn)稿)》(下稱“征求意見(jiàn)稿”),2019年5月29日由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心對(duì)外發(fā)布。目前,正在向社會(huì)各界征求意見(jiàn),截止時(shí)間為8月29日。

    真實(shí)世界,是指實(shí)際診療過(guò)程,與被稱為“金標(biāo)準(zhǔn)”的臨床試驗(yàn)不同,其研究所用到的數(shù)據(jù)均來(lái)自于實(shí)際看病過(guò)程,與臨床用藥非常接近。

    這是一種近幾年逐漸獲得國(guó)際認(rèn)可的藥物研發(fā)及測(cè)試療效和安全性的新路徑。2015年,美國(guó)曾啟動(dòng)阿司匹林的真實(shí)世界研究。阿司匹林是心臟病預(yù)防用藥,但一直缺乏最佳用藥劑量的科學(xué)依據(jù)。這項(xiàng)研究計(jì)劃將2萬(wàn)名住院患者隨機(jī)分為兩組,分別使用兩種阿司匹林劑量,觀察預(yù)防效果,從而判斷出最佳用藥劑量。

    在中國(guó),真實(shí)世界研究則被視為解決中藥上市瓶頸的一把鑰匙。在這份征求意見(jiàn)稿中,特別提到的“中藥院內(nèi)制劑”,就是由各級(jí)醫(yī)院根據(jù)臨床需求自行研發(fā)的藥物,未獲藥品批準(zhǔn)文號(hào),但已經(jīng)在研發(fā)的醫(yī)院內(nèi)使用,其中中藥、中成藥占比較大。

    華中科技大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授尹平告訴《財(cái)經(jīng)》記者,此舉是希望借助已成為國(guó)際共識(shí)的真實(shí)世界證據(jù),打開(kāi)院內(nèi)制劑上市的新路徑。

    “真實(shí)世界研究”被正式寫(xiě)入官方文件,這樣的信號(hào)引起激烈爭(zhēng)議。有業(yè)內(nèi)人士擔(dān)心,如果允許藥物用真實(shí)世界證據(jù)代替臨床試驗(yàn)獲批上市,可能會(huì)打開(kāi)一個(gè)潘多拉盒子,發(fā)生并沒(méi)有嚴(yán)謹(jǐn)證據(jù)鏈條的藥物獲批上市的情況,引發(fā)療效和安全的風(fēng)險(xiǎn)。

    真實(shí)世界證據(jù)更利于中藥?

    這份43頁(yè)的征求意見(jiàn)稿自去年11月啟動(dòng)討論,歷時(shí)六個(gè)月才完成。其間曾兩次召開(kāi)研討會(huì),作為征求意見(jiàn)稿專(zhuān)家組一員,尹平回憶,指南中列出了具有中國(guó)特色的“中藥醫(yī)院制劑”,這樣的表述體現(xiàn)出政策針對(duì)性,“這一塊討論得很多”。

    中藥的院內(nèi)制劑,屬于中藥處方權(quán)的一種延伸,絕大多數(shù)屬?gòu)?fù)方組成。未通過(guò)藥監(jiān)審批上市,沒(méi)有批準(zhǔn)文號(hào),此前處于“灰色地帶”,僅在開(kāi)發(fā)的醫(yī)院內(nèi)部流通。

    實(shí)際上,一些療效好的院內(nèi)制劑被追捧為“明星小藥”,由于數(shù)量有限且只能掛號(hào)購(gòu)買(mǎi),“黃牛”代購(gòu)猖獗。

    首都兒研所自研的“膚樂(lè)霜”便是其一。這是一種治療兒童濕疹、風(fēng)疹的藥膏,被視為“兒科明星藥”。在醫(yī)院內(nèi)購(gòu)買(mǎi)一支膚樂(lè)霜的價(jià)格不到50元。

    6月12日,《財(cái)經(jīng)》記者在某電商平臺(tái)上搜索“兒研所樂(lè)膚霜”,一家標(biāo)著“百分百保真”的店鋪內(nèi),該藥售價(jià)漲至100元,月銷(xiāo)167件。而首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院的“溫陽(yáng)化痰穴貼(三伏貼)”也大受歡迎, 2018年用量超過(guò)1000萬(wàn)貼。

    這樣的院內(nèi)制劑并不少。以北京為例,106家醫(yī)院共有超過(guò)3400種院內(nèi)制劑,其中,中藥制劑為1500余個(gè)。

    2018年,院內(nèi)制劑由注冊(cè)審批簡(jiǎn)化為備案登記,醫(yī)院按要求提交備案資料即可。但未審批上市意味著院內(nèi)制劑只能在醫(yī)院內(nèi)部銷(xiāo)售,無(wú)法流通。

    北京某中醫(yī)院一位藥劑科醫(yī)生告訴《財(cái)經(jīng)》記者,之前,醫(yī)院也想過(guò)將效果好的制劑申報(bào)上市,但是成本和投入太大了,與藥企合作轉(zhuǎn)讓費(fèi)用又很低。這種情況下,醫(yī)院寧愿把這些古方壓著。

    還有一些院內(nèi)制劑面臨著被“舍棄”的風(fēng)險(xiǎn)。上述藥劑科醫(yī)生說(shuō),這幾年原材料成本上漲的很快,加上水、電、人力、設(shè)備的花費(fèi),有些院內(nèi)制劑的制造費(fèi)用已經(jīng)超過(guò)了銷(xiāo)售費(fèi)用。北京中醫(yī)藥大學(xué)法學(xué)副教授鄧勇給出的一個(gè)案例是,中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院銷(xiāo)售的玉紅膏,用于治療瘡瘍腫痛等,院內(nèi)售價(jià)為每盒7.3元,但在2012年-2014年間,其平均生產(chǎn)成本已達(dá)11.61元。也就是說(shuō),醫(yī)院每賣(mài)出一盒玉紅膏就要貼進(jìn)去4.31元。

    醫(yī)院對(duì)院內(nèi)制劑定價(jià)并沒(méi)有自主權(quán)。有些院內(nèi)制劑在醫(yī)保用藥目錄上,只能按照最初入醫(yī)保時(shí)的價(jià)格售賣(mài)。鄧勇認(rèn)為,大部分院內(nèi)制劑的售價(jià)還保持在上世紀(jì)八九十年代的水平,想要審批上市也非易事。

    一位中醫(yī)藥研究者抱怨,中藥需按照化藥的審批流程申請(qǐng)上市,從一期到三期臨床試驗(yàn),時(shí)間跨度太長(zhǎng)了。

    況且,有些試驗(yàn)也沒(méi)法像化學(xué)藥一樣操作,比如劑量爬坡,即增加受試者接受的藥物劑量,測(cè)試藥物的療效及安全性。

    “中藥沒(méi)法像西藥一樣有顯著的療效,很多試驗(yàn)數(shù)據(jù)達(dá)不到上市標(biāo)準(zhǔn),時(shí)間越拖越長(zhǎng),從幾年甚至到幾十年都有可能,有些申請(qǐng)還失敗了?!编囉聦?duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析,成本投入少說(shuō)也要幾十萬(wàn)元,時(shí)間越長(zhǎng),投入更像無(wú)底洞。

    在尹平看來(lái),“到了瓶頸不打開(kāi)不行的時(shí)候了”,得縮短中藥上市的進(jìn)程。這份征求意見(jiàn)稿中提到,“對(duì)于中藥醫(yī)院制劑的臨床研發(fā),若能將真實(shí)世界研究與隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)相結(jié)合,將為中藥醫(yī)院制劑探索出科學(xué)可行的臨床研發(fā)路徑和監(jiān)管決策依據(jù)”。

    真實(shí)世界可替代臨床實(shí)驗(yàn)嗎?

    真實(shí)世界的研究,與臨床實(shí)驗(yàn)的本質(zhì)區(qū)別是應(yīng)用場(chǎng)景的不同。

    四川大學(xué)華西醫(yī)院中國(guó)循證醫(yī)學(xué)中心副教授唐德英,曾用在不同環(huán)境下釣魚(yú)來(lái)比較臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究。前者是在理想狀態(tài)下釣魚(yú),比如魚(yú)塘或者網(wǎng)箱,都是高度控制的人工環(huán)境。真實(shí)世界研究,則會(huì)選擇自然環(huán)境,如江河湖泊。

    換句話說(shuō),真實(shí)世界研究所用到的數(shù)據(jù),來(lái)自于各種日常醫(yī)療過(guò)程,分析后,獲得醫(yī)療產(chǎn)品使用價(jià)值及潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)。

    尹平認(rèn)可真實(shí)世界研究可一定程度替代化藥審批里的一、二期臨床試驗(yàn),比如確定臨床定位的目標(biāo)人群、用法用量。這些具體的設(shè)定可根據(jù)真實(shí)世界研究結(jié)果確定,在此基礎(chǔ)上,再做一個(gè)確認(rèn)試驗(yàn)就可批準(zhǔn)上市。

    征求意見(jiàn)稿中,明確了六種可使用真實(shí)世界證據(jù)的情形,除院內(nèi)制劑的臨床研發(fā)外,還有罕見(jiàn)病治療藥物、修訂適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥范圍、上市后藥物再評(píng)價(jià)、指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)以及精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群。

    北京大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心副主任詹思延評(píng)價(jià),此次征求意見(jiàn)稿中,明確了哪些情況能夠使用真實(shí)世界證據(jù)很重要,并不是什么情況下都可以不用做臨床試驗(yàn)。

    美國(guó)于2016年12月通過(guò)《21世紀(jì)治愈法案》,提出將在藥品和醫(yī)療器械審批中采用真實(shí)世界證據(jù),加快醫(yī)藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。2014年,歐盟藥物管理局(EMA)啟動(dòng)了適應(yīng)性許可試點(diǎn)項(xiàng)目,用以評(píng)估利用觀察性研究數(shù)據(jù)輔助決策的可行性,并于2016年11月發(fā)布了《藥物上市后有效性評(píng)價(jià)科學(xué)指南》。

    這次的征求意見(jiàn)稿相當(dāng)于在國(guó)內(nèi)搭建了一個(gè)政策性平臺(tái),使用者可以是醫(yī)院、企業(yè)甚至是個(gè)人。尹平告訴《財(cái)經(jīng)》記者,此次明確了院內(nèi)制劑可通過(guò)真實(shí)世界證據(jù)研發(fā),后續(xù)會(huì)有資本進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域,希望能通過(guò)多方努力解決中藥上市瓶頸。

    此前,已有企業(yè)開(kāi)始嘗試用真實(shí)世界研究判斷藥物的療效及安全性。2017年,中國(guó)中藥協(xié)會(huì)等單位曾啟動(dòng)為期5年的“藿香正氣液”真實(shí)世界研究。通過(guò)分析100萬(wàn)臨床使用藿香正氣液的真實(shí)案例,揭示其作用特點(diǎn)及療效。

    百濟(jì)神州生物藥研究首席總監(jiān)李康對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析,用真實(shí)世界證據(jù)作為藥物審批的標(biāo)準(zhǔn),需要很謹(jǐn)慎。真實(shí)世界研究中會(huì)摻雜很多人為干擾因素,需要多少案例,如何記錄分析,怎樣評(píng)估等,都需要一一規(guī)范。

    對(duì)于單一病種發(fā)病率僅有百萬(wàn)分之幾水平的罕見(jiàn)病,用臨床試驗(yàn)研發(fā)藥物需要很長(zhǎng)時(shí)間,投入大,藥企也沒(méi)有信心去做投入大、回饋很少的研發(fā),這個(gè)時(shí)候嘗試選擇真實(shí)世界證據(jù),可能會(huì)更有利于患者。

    按照國(guó)際衛(wèi)生組織(WHO) 估算,全球目前已經(jīng)明確的罕見(jiàn)病超過(guò)了6000種。

    目前,國(guó)內(nèi)真實(shí)世界研究尚處于起步階段,真實(shí)世界證據(jù)能否驗(yàn)證藥物安全性和有效性仍有待討論,能否成為藥物上市的參考更需時(shí)間摸索。

    “真實(shí)世界證據(jù)可以作為一個(gè)引子,成為臨床試驗(yàn)的敲門(mén)磚,但對(duì)藥物的批準(zhǔn)需要完整的證據(jù)鏈條?!?李康說(shuō)。

    不是所有的數(shù)據(jù)都可以

    真實(shí)世界研究中,最關(guān)鍵的一環(huán)是數(shù)據(jù),從數(shù)據(jù)到證據(jù)則需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法。

    真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)自于日常診療,比如病歷、醫(yī)保系統(tǒng)等臨床數(shù)據(jù)。藥智網(wǎng)聯(lián)合創(chuàng)始人李天泉對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說(shuō),“真實(shí)世界研究是剛剛提出來(lái)的概念,會(huì)不會(huì)出現(xiàn)‘老酒裝新瓶的情況?!边@是一套很復(fù)雜的體系,并不是所有的臨床數(shù)據(jù)都能作為真實(shí)世界數(shù)據(jù),“沒(méi)那么簡(jiǎn)單?!?/p>

    這也是征求意見(jiàn)稿制定者最為擔(dān)心的一點(diǎn)。不過(guò),尹平說(shuō),“不能因?yàn)閾?dān)心就不往前走”。

    對(duì)“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”能否被采納的前提條件是:任何以藥品注冊(cè)為最終目的的對(duì)于真實(shí)世界數(shù)據(jù)和證據(jù)的使用,都需要提前與監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行充分溝通交流,以確保雙方對(duì)于研究目標(biāo)和方法等的共識(shí)。

    詹思延告訴《財(cái)經(jīng)》記者,在數(shù)據(jù)收集時(shí)要考慮是否存在選擇性偏移或壁壘,從數(shù)據(jù)到證據(jù)也需要嚴(yán)格的設(shè)計(jì)。

    如貝伐珠單抗,這是一種單克隆抗體制劑,于2015年在中國(guó)獲批卡鉑與紫杉醇聯(lián)合化療。這種抗體制劑用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。但在真實(shí)世界中,患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于此,還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月,該藥獲批將治療方案擴(kuò)展為聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案,其中三項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果提供了支持證據(jù)。

    其中一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)來(lái)自山東腫瘤醫(yī)院的真實(shí)世界研究。研究者共收集和分析了2012年1月至2014年10月期間在山東省腫瘤醫(yī)院和研究所接受治療的1352例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的資料。在分析過(guò)程中,研究者采用復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)模型和分析方法調(diào)整混雜,從而得出有說(shuō)服力的結(jié)論。

    與臨床試驗(yàn)相比,真實(shí)世界研究并不是降低了標(biāo)準(zhǔn)。其可與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)提供的證據(jù)互為補(bǔ)充,綜合形成完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)鏈,而非替代之。但具體情況下孰輕孰重,仍然需要更進(jìn)一步的答案。

    尹平稱,藥物的品種太復(fù)雜,要防止這種方法被濫用。如果理解片面,會(huì)覺(jué)得真實(shí)世界研究很簡(jiǎn)單,花費(fèi)人力物力后試驗(yàn)結(jié)果達(dá)不到要求。因此,他建議申請(qǐng)者采用這個(gè)方法時(shí)要提前與藥審中心溝通,可將藥物研發(fā)的政策風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

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