缺血性心臟病病人冠狀動脈搭橋術(shù)后認知功能與血清炎癥因子的關(guān)系

王朝暉，吳 兵，李 榮

術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive deficits，POCD)屬于臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，調(diào)查顯示POCD發(fā)生的概率在30%以上[1]，影響病人術(shù)后恢復并延長住院時間，對病人日常生活造成了一定的困擾，目前對POCD機制研究較多但具體原因尚未闡明[2]。動物實驗顯示，手術(shù)應激后產(chǎn)生較多的炎性因子如白細胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)通過損害記憶、學習功能參與POCD的發(fā)生、發(fā)展[3-4]。本研究通過對本院缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)病人進行認知功能評定以及血清因子檢測，旨在探究IHD病人發(fā)生POCD是否與血清中炎癥因子相關(guān)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年3月—2017年4月在我院行冠狀動脈搭橋手術(shù)的74例IHD病人作為研究對象，其中男46例，女28例；年齡44～72(56.19±8.46)歲；單肢病變19例，雙支病變23例，三支病變32例，左主干病變6例；心絞痛43例，急性心肌梗死31例。所有病人均經(jīng)過心肌酶學檢測以及心電圖檢測確診為IHD。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡≤75歲；②IHD病人美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；③冠狀動脈造影顯示出現(xiàn)冠狀動脈閉塞病變；④放射性核素掃描顯示核素濃度減少。排除標準：①肝、腎功能異常；②存在心肌炎或心包炎；③存在血液疾病史，如白血病、血友病、骨髓纖維化等；④精神疾病者，長期服用治療抑郁藥物。

1.3 方法

1.3.1 體外冠狀動脈搭橋術(shù) 進入手術(shù)室后留置靜脈通道，局部麻醉后穿刺橈動脈置管，麻醉誘導后穿刺頸內(nèi)靜脈留置靜脈通道，采用靜脈注射進行麻醉誘導，藥物為0.1 mg/kg咪達唑侖(天津金耀)、0.1 mg/kg維庫溴銨(海南靈康)、20 μg/kg舒芬太尼(德國)、0.1 g/kg依托咪酯(江蘇恩華)，采用氣管插管進行機械通氣，根據(jù)病人氣道壓對呼吸機參數(shù)進行設(shè)置，靜脈微量泵持續(xù)泵入麻醉維持。正式進入手術(shù)，切開皮膚分離皮下組織，鋸開胸骨，進行主動脈插管后，分別在上下腔靜

脈插管進行體外循環(huán)，降溫停止循環(huán)后進行冠狀動脈搭橋，手術(shù)結(jié)束后拔除血管插管，縫合切口，給予血管活性藥，檢測病人生命體征。

1.3.2 樣本收集 術(shù)前、撤出體外循環(huán)后7 d于頸內(nèi)靜脈采集3 mL靜脈血，加入抗凝劑后常溫下3 000 r/min離心10 min，保留上清后，置于-80 ℃冰箱中進行保存。

1.3.3 認知功能評定 病人均在安靜環(huán)境中接受檢查，術(shù)前、術(shù)后7 d對病人精神狀態(tài)進行評定。①蒙特利爾認知評定表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)：評定內(nèi)容主要包括空間執(zhí)行能力、注意力、語言表達、抽象思維、延遲回憶、計算能力、定向力等項目，其中定向力為6分，執(zhí)行能力、回憶為5分，命名、注意力、計算能力、語言表達均為3分，抽象思維為2分，總分為30分，超過26分表示認知功能正常，分數(shù)越高，認知功能越好。受教育<12年則在總分上加1分進行校準。②數(shù)字符號測定(Digit Symbol Test，DST)：受試者根據(jù)答題紙給出的數(shù)字、符號相對應，在數(shù)字下方所對應的空白處填寫與之對應的符號，測試時間在90 s內(nèi)，統(tǒng)計受試者填寫正確符號的個數(shù)。 ③連線實驗(trail making test，TMT)：答題紙上有25個圓圈，每個圓圈中標記有數(shù)字1～25，要求受試者按照數(shù)字升序的順序進行連接，統(tǒng)計每位受試者連接完數(shù)字所需要的總時間。④聽覺學習測驗(auditory verbal learning test，AVLT)：測定者按照每秒1個詞語的速度將15個詞語念完，受試者將所念詞語進行復述，重復進行5次，20 min后回憶上述詞匯，統(tǒng)計5次復述的詞語數(shù)量以及20 min后回憶的詞語數(shù)量。⑤POCD判定標準：根據(jù)所有測驗結(jié)果，采取ISD標準[5]作為評定POCD的標準，在進行不同認知功能評定測試時，當術(shù)后測定值-術(shù)前基準值>標準差，則判定為POCD。

1.3.4 血清炎癥因子水平測定 C-反應蛋白(CRP)采用散射比濁進行測定，所用設(shè)備為美國貝克曼庫爾特有限公司特定蛋白免疫分析儀，IL-10、白介素-6(IL-6)采用放射免疫法測定，化驗為我院第三方金域公司操作，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腫瘤壞死因子受體Ⅱ(TNFRⅡ)采用酶聯(lián)免疫吸附夾心法進行檢測，化驗為我院第三方金域公司操作，以上血清炎癥因子均嚴格按照儀器與試劑盒操作步驟進行測定。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 病人均完成認知功能評定，根據(jù)ISD標準計算，術(shù)后30例病人判定為POCD，發(fā)生率為40.54%。根據(jù)病人是否發(fā)生POCD分為POCD組(30例)與非POCD組(44例)。POCD組年齡、體外循環(huán)時間均高于非POCD組，受教育年限低于非POCD組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

2.2 兩組認知功能評定結(jié)果比較 POCD組術(shù)后MOCA評分、DST數(shù)量、AVLT數(shù)量均低于非POCD組，TMT時間高于非POCD組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組認知功能比較(±s)

2.3 兩組CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ水平比較 兩組術(shù)前CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。POCD組術(shù)后1周IL-10、IL-6水平高于非POCD組，TNF-α、TNFRⅡ水平低于非POCD組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

2.4 血清炎癥因子與認知功能相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，CRP與TMT呈正相關(guān)；IL-6、IL-10與MOCA、DST、AVLT呈負相關(guān)，與TMT呈正相關(guān)；TNF-α、TNFRⅡ與MOCA、AVLT呈正相關(guān)，與TMT呈負相關(guān)(P<0.05)。詳見表4。

2.5 多因素Logistic 回歸分析 以年齡、受教育年限、ICU時間、體外循環(huán)時間、血清CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ作為自變量，以是否發(fā)生POCD作為應變量，進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，POCD與年齡、體外循環(huán)時間、IL-6、IL-10、TNF-α呈正相關(guān)，與受教育年限呈負相關(guān)，與CRP、TNFRⅡ無明顯相關(guān)，表明IL-10、IL-6、TNF-α是POCD發(fā)生的獨立危險因素。詳見表5。

表3 兩組CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ水平比較(±s)

表4 血清CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ與認知功能相關(guān)性分析

表5 多因素Logistic回歸分析

3 討 論

POCD指病人在術(shù)前并無精神障礙，由于受到手術(shù)以及其他因素的影響導致術(shù)后腦部異常，使病人認知、感情、意志等方面出現(xiàn)異常。北美精神障礙診斷學認為POCD屬于輕度認知障礙，程度較輕但持續(xù)時間較長，病情好轉(zhuǎn)出院后仍會有部分病人遺留精神障礙，對病人日常生活、工作、社交等產(chǎn)生一定的影響[6]。目前關(guān)于其發(fā)病機制尚未有統(tǒng)一定論，因此尋找POCD發(fā)生的危險性因素是對發(fā)病機制的探索，通過對病人發(fā)生POCD的危險性因素進行預測，采取相應措施預防POCD的發(fā)生。

國外研究顯示，全身麻醉后進行非心臟手術(shù)的病人發(fā)生POCD的概率在25%以上，而心臟手術(shù)后概率更高[7]。另外一項研究顯示，進行心臟手術(shù)后短期內(nèi)發(fā)生POCD的概率為35%～80%[8]。本研究結(jié)果顯示術(shù)后1周發(fā)生POCD的概率為40.54%，與上述研究結(jié)果相符，表明POCD是冠狀動脈搭橋術(shù)后較常見的并發(fā)癥。本研究通過比較兩組臨床資料顯示，病人年齡、體外循環(huán)時間、教育年限與POCD的發(fā)生相關(guān)。高齡是POCD發(fā)生的危險因素，研究發(fā)現(xiàn)65～75歲發(fā)生POCD概率是普通年齡的2倍，超過75歲則是65～75歲的3倍，因此隨著年齡的增長，發(fā)生POCD的風險越高[9-10]。分析原因可能為高齡者腦組織逐漸退化，合并多種慢性疾病，進一步使腦血流量減少，神經(jīng)元未得到充分的能量供給，此外圍術(shù)期機體受到損傷較大，身體處于疲憊狀態(tài)等都可能為高齡者發(fā)生POCD的誘因。體外循環(huán)時間與POCD的發(fā)生密切相關(guān)，體外循環(huán)是心臟手術(shù)中關(guān)鍵的技術(shù)，有研究顯示體外循環(huán)管理中，體溫、酸堿平衡等操作不當均會使病人認知功能受損[11]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)病人體外循環(huán)過程中溫度發(fā)生突然變化以及二氧化碳分壓(PaCO2)水平降低均會導致術(shù)后POCD的發(fā)生[12]。一部分學者研究認為教育年限的長短與POCD的發(fā)生相關(guān)，教育程度的不同會導致神經(jīng)系統(tǒng)存在偏差，教育年限較長的病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)能力較強，能夠防止神經(jīng)元脫失，增強聯(lián)結(jié)的作用，抵抗認知功能的減退[13]。

臨床上評估認知功能的測量工具較多，國內(nèi)學者多采用MOCA評分對病人認知功能進行評定，內(nèi)容簡單且操作容易，但該評定表主要針對如阿爾茨海默病等認知功能嚴重缺陷的疾病，且評定結(jié)果與教育程度聯(lián)系密切，因此MOCA評分在認知功能初步篩查中應用較廣泛[14]。單項檢測方法靈敏度、特異度較低，因此聯(lián)合其他檢測方法可以提高檢測準確率。本研究除采用MOCA評分還聯(lián)合DST、TMT、AVLT等對病人認知功能進行評定，并參照ISP標準對結(jié)果進行統(tǒng)計。POCD組術(shù)后MOCA評分、DST數(shù)量、AVLT數(shù)量均低于非POCD組，TMT時間高于非POCD組，表明POCD組術(shù)后認知功能、記憶功能明顯下降，這與國外相關(guān)研究結(jié)果相似[15]。

體外循環(huán)手術(shù)大多會引起全身炎癥反應，并且與認知功能的降低有一定的相關(guān)性，其中腫瘤壞死因子以及白細胞介素等在心臟手術(shù)炎癥反應中發(fā)揮重要作用。臨床已證實CRP為慢性炎癥引起心血管疾病的危險因子，通過血清檢測能夠?qū)π难芗膊〉念A防起到一定的作用[16]。IL-10是由細胞素合成的抑制因子，能夠抑制細胞活性，降低機體免疫應答能力。

有研究顯示當機體受到外界損傷后，血清炎癥因子IL-6、IL-10、TNF-α、TNFRⅡ水平降低，機體恢復后，血清炎癥因子水平逐漸恢復正常。本研究結(jié)果顯示POCD組術(shù)后1周CRP、IL-10、IL-6水平均明顯升高，TNF-α、TNFRⅡ水平降低，表明手術(shù)病人血清中炎癥因子可作為POCD診斷指標。

本研究結(jié)果顯示，IL-6、IL-10與MOCA、DST、AVLT呈負相關(guān)，與TMT呈正相關(guān)；TNF-α、TNFRII與MOCA、AVLT呈正相關(guān)，表明手術(shù)后炎癥反應與病人發(fā)生認知功能障礙相關(guān)。國外學者研究顯示，IL-6、IL-10介導的炎癥反應，會使小鼠記憶功能受到損傷[17]。另外學者研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)后CRP升高與病人POCD發(fā)生有關(guān)[18]。本研究結(jié)果與以上研究相似，表明血清中炎癥因子與POCD發(fā)生相關(guān)。多因素回歸分析結(jié)果顯示IL-10、IL-6、TNF-α是POCD發(fā)生的獨立危險因素，進一步說明IL-10、IL-6、TNF-α變化與POCD發(fā)生相關(guān)，可作為POCD的預測因子。

本研究的局限性表現(xiàn)在對認知功能進行檢測時，未對評估表的特異性與敏感性進行驗證，研究對象的代表性不好?？傊?，IHD病人發(fā)生POCD可能與血清IL-6、IL-10、TNF-α相關(guān)，為體外循環(huán)術(shù)后發(fā)生POCD提供一定的參考。