丹紅注射液對(duì)ACS病人PCI術(shù)后炎性因子、細(xì)胞黏附分子及內(nèi)皮功能的影響

梁 晶，王紫監(jiān)，張子立，張克成

急性冠脈綜合征(ACS)是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(AS)基礎(chǔ)上發(fā)生斑塊破損，引起血小板黏附、聚集，繼而發(fā)生完全或不完全性管腔閉塞，其中血管內(nèi)皮功能障礙是ACS發(fā)生的病理、生理基礎(chǔ)[1]。有研究表明，ACS在發(fā)病4～6 h給予經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)可最大程度血運(yùn)重建，挽救瀕死心肌，降低病死率及改善ACS預(yù)后，但PCI可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血小板聚集，導(dǎo)致血管再狹窄或形成急性支架內(nèi)血栓[2]。臨床盡管在PCI術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗血小板聚集、抗凝等藥物預(yù)防血栓形成，但仍有5%～20%病人會(huì)發(fā)生冠狀動(dòng)脈內(nèi)再狹窄及遲發(fā)血栓形成[3]。本研究旨在探討丹紅注射液對(duì)ACS病人PCI術(shù)后炎性因子、細(xì)胞黏附分子及內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年5月—2018年1月收治的ACS行PCI病人62例，分為觀察組和對(duì)照組，每組31例。觀察組，男18例，女13例；年齡51～73(65.2±8.7)歲；不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)22例，急性心肌梗死(AMI)9例。對(duì)照組，男19例，女12例；年齡50～73(67.1±9.2)歲；UAP 20例，AMI 11例。兩組年齡、性別、病情比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少1支血管狹窄>50%；PCI成功，完全血運(yùn)重建，冠狀動(dòng)脈造影無(wú)殘余狹窄，未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥；臨床資料完整；受試者及家屬知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝腎功能不全、重度心肺功能不全、造血系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、精神異常、急慢性感染、腦血管疾病、惡性腫瘤等；二次血運(yùn)重建；對(duì)相關(guān)治療藥物過(guò)敏。

1.3 方法 對(duì)照組PCI術(shù)后接受常規(guī)治療，PCI術(shù)前口服氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083]300 mg，阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)300 mg。PCI術(shù)后繼續(xù)口服氯吡格雷，每次75 mg，每日1次；阿司匹林，每次100 mg，每日1次；阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407)每次20 mg，每晚1次；低分子肝素鈣(海南通用同盟藥業(yè)有限公司，H20010300)86 IU/kg，每12 h皮下注射1次，連續(xù)用5 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈輸注丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026866)，丹紅注射液40 mL+5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液250 mL，每日1次。兩組病人根據(jù)病情應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、硝酸酯類、β-受體阻滯劑等藥物，治療2周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4 觀察指標(biāo) 于ACS病人PCI當(dāng)天清晨、術(shù)后次日清晨、術(shù)后2周清晨，分別采集病人空腹外周靜脈血，分離血漿和血清。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)，試劑盒由凱學(xué)生物科技(上海)有限公司提供；放射免疫法測(cè)定血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)，ELISA法測(cè)定血漿血管性假血友病因子(vWF)，硝酸還原酶法測(cè)定血漿一氧化氮(NO)，試劑盒由上海太陽(yáng)生物技術(shù)公司、晶美生物工程技術(shù)有限公司提供。采用彩色多譜勒超聲診斷儀(美國(guó)惠利普公司Agient 5500型)測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)肱動(dòng)脈內(nèi)徑和血流變化，測(cè)定內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)，各指標(biāo)連續(xù)測(cè)量4個(gè)心動(dòng)周期，取其平均值。

2 結(jié) 果

2.1 兩組hs-CRP、ICAM-1、VCAM-1比較 PCI術(shù)前、術(shù)后1 d，兩組病人hs-CRP、ICAM-1、VCAM-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后1 d，兩組病人hs-CRP、ICAM-1、VCAM-1較同組術(shù)前升高(P<0.05)；術(shù)后2周，兩組病人hs-CRP、ICAM-1、VCAM-1較同組術(shù)后1 d降低(P<0.05)；術(shù)后2周，觀察組病人hs-CRP、ICAM-1、VCAM-1低于同期對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組hs-CRP、ICAM-1、VCAM-1水平比較(±s)

與同組術(shù)前比較，1)P<0.05；與同組術(shù)后1 d比較，2)P<0.05

2.2 兩組ET-1、vWF、NO、FMD水平比較 PCI術(shù)前、術(shù)后1 d，兩組ET-1、vWF、NO、FMD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后1 d，兩組vWF較同組術(shù)前升高，F(xiàn)MD較同組術(shù)前降低(P<0.05)；術(shù)后2周，兩組ET-1、vWF較術(shù)后1 d降低，NO、FMD較術(shù)后1 d升高(P<0.05)；觀察組ET-1、vWF低于同期對(duì)照組，NO、FMD高于同期對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組ET-1、vWF、NO、FMD水平比較(±s)

與同組術(shù)前比較，1)P<0.05；與同組術(shù)后1 d比較，2)P<0.05

3 討 論

ACS病人最佳治療方式為時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行介入治療，可顯著提高救治成功率，但PCI球囊血管成形術(shù)和支架置入術(shù)對(duì)冠狀動(dòng)脈均造成一定不良刺激，損傷血管內(nèi)膜，誘導(dǎo)激活炎性因子釋放，激活血小板，導(dǎo)致血小板黏附、聚集，刺激成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)沉積，誘發(fā)AS斑塊形成，從而并發(fā)急性或亞急性血栓形成[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，ACS屬“胸痹”“真心痛”等癥證，多因瘀血互結(jié)、熱毒、壅滯心脈導(dǎo)致心脈閉阻不通所致，而PCI術(shù)后常見(jiàn)病機(jī)為氣陰兩虛、血脈瘀滯。丹紅注射液由丹參、紅花提取而成，主要有效成分為丹參酚酸、丹參酮、黃醇酮及苷類，具有擴(kuò)張血管，抑制炎癥反應(yīng)，抑制血小板過(guò)度激活，提高纖維蛋白溶解，改善血管內(nèi)皮功能，減少血小板黏附和聚集，改善微循環(huán)等作用，從而發(fā)揮抗血栓形成作用[6]。

有研究認(rèn)為，炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能失調(diào)的相互作用促進(jìn)了冠心病的發(fā)生、發(fā)展，炎癥遞質(zhì)為其始動(dòng)因素，而炎癥激活可引起血管內(nèi)皮功能受損，造成斑塊不穩(wěn)定，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致斑塊破裂[7]。hs-CRP為白介素-6(IL-6)誘導(dǎo)肝臟合成的急性時(shí)相蛋白，在AS斑塊起始、發(fā)展、破裂中起重要作用，能夠直接影響斑塊的穩(wěn)定性，是急性心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。有學(xué)者認(rèn)為，降低PCI術(shù)后hs-CRP水平有可能降低PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，并能預(yù)測(cè)心血管不良事件的發(fā)生[9]。丹紅注射液能夠降低巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6分泌，降低血栓烷素B2(TXB2)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)水平，從而降低AS斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用[10]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后2周觀察組病人hs-CRP低于對(duì)照組(P<0.05)，提示丹紅注射液能夠有效降低ACS病人PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

ICAM-1、VCAM-1主要分布于活化的內(nèi)皮細(xì)胞，是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要黏附分子，能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞遷移，穩(wěn)定細(xì)胞間相互作用，促進(jìn)AS斑塊向不穩(wěn)定性轉(zhuǎn)化，能夠間接反映血管內(nèi)皮功能，并與ACS的發(fā)生關(guān)系密切[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病病人發(fā)生心血管意外者ICAM-1水平明顯升高，且AMI組最高，UAP組次之，穩(wěn)定型心絞痛組最低，說(shuō)明ICAM-1水平與冠心病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；在冠心病伴AS斑塊病人中，尤其是AMI病人，ICAM-1、VCAM-1水平明顯升高，說(shuō)明ICAM-1、VCAM-1與冠心病嚴(yán)重程度、斑塊穩(wěn)定性相關(guān)[12]。有研究采用丹紅注射液治療PCI術(shù)后的UAP病人，治療1周后，ICAM-1、VCAM-1水平明顯低于常規(guī)治療組，認(rèn)為丹紅注射液能夠有效改善PCI術(shù)后病人血管內(nèi)皮功能，降低細(xì)胞黏附分子水平[13]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后2周觀察組ICAM-1、VCAM-1低于對(duì)照組(P<0.05)，提示丹紅注射液能夠有效降低ACS病人PCI術(shù)后細(xì)胞黏附分子水平，改善血管內(nèi)皮功能，從而防止血栓形成。

有研究顯示，ACS病人不僅血小板活化增加，同時(shí)血管內(nèi)皮功能也受到一定程度損傷，加上PCI術(shù)中球囊和支架對(duì)血管內(nèi)皮及舒張功能的進(jìn)一步損傷，可導(dǎo)致術(shù)后早期支架內(nèi)血栓形成[14]。ET-1、NO分別是主要的縮血管因子和舒張因子，當(dāng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能受損時(shí)，NO降低、ET-1升高，二者比例失衡導(dǎo)致血管舒縮功能異常[15]。vWF可介導(dǎo)血小板黏附、聚集于血管受損部位，并促進(jìn)血栓素A2(TXA2)的合成與釋放，引起血管內(nèi)皮功能下降，其水平升高是反映血管內(nèi)皮損傷的重要標(biāo)志之一[10]。FMD存在內(nèi)皮依賴性，能夠客觀反映病人的血管內(nèi)皮狀態(tài)[16]。有研究報(bào)道，丹紅注射液能夠明顯升高NO、FMD水平，降低ET水平，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善UAP病人病情[17]。本研究顯示，術(shù)后2周觀察組ET-1、vWF低于對(duì)照組，NO、FMD高于對(duì)照組(P<0.05)，提示丹紅注射液能夠有效改善ACS病人PCI術(shù)后血管內(nèi)皮功能，防止血栓形成。

綜上所述，丹紅注射液能夠有效降低ACS病人PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)，降低細(xì)胞黏附分子水平，改善血管內(nèi)皮功能，從而有效防止血栓形成。