無(wú)慢性腎臟疾病病人血清Cys C水平與冠心病相關(guān)性及其嚴(yán)重性的關(guān)系

李恒立，雷建新，郭龍龍

在全世界范圍內(nèi)，冠心病(CHD)是引起死亡的主要原因[1]。其發(fā)病率和死亡率的不斷增高，歸因于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定或破裂。早期再灌注和適當(dāng)?shù)乃幬镏委熓枪芾鞢HD的基石，降低了病人的發(fā)病率和死亡率。早期診斷和治療是遠(yuǎn)期療效最重要的預(yù)測(cè)因素[2]。盡管心肌酶、肌鈣蛋白的應(yīng)用提高了診斷的準(zhǔn)確性，仍然需要其他標(biāo)記來(lái)早期診斷和評(píng)估CHD的嚴(yán)重性[3]。因此，新的早期可測(cè)量的生物標(biāo)志物可能在CHD初始評(píng)估中起著至關(guān)重要的作用。

胱抑素C(Cys C)是由122個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的低分子量非糖基化蛋白質(zhì)，由有核細(xì)胞以恒定速率產(chǎn)生。Cys C由腎小球過(guò)濾在近端小管重吸收和降解[4]。在過(guò)去幾年，血清Cys C已作為評(píng)價(jià)腎功能的標(biāo)記物，但隨著對(duì)Cys C作用越來(lái)越多的了解，人們發(fā)現(xiàn)Cys C升高與CHD的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，是出現(xiàn)心臟不良事件的危險(xiǎn)因素[5-7]。本研究旨在評(píng)估無(wú)慢性腎臟疾病病人的血清Cys C水平與CHD相關(guān)性及其嚴(yán)重性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 連續(xù)入選2016年7月—2016年12月因疑似CHD在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科住院并行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的510例受試者，男383例，女127例；年齡27～90(59.05±10.52)歲。通過(guò)對(duì)左冠狀動(dòng)脈前降支、回旋支和右冠狀動(dòng)脈檢查來(lái)評(píng)估冠狀動(dòng)脈血管狹窄的數(shù)量，冠心病定義為：3條主要冠狀動(dòng)脈血管中至少有1條存在1處狹窄面積≥50%[8]，如果有左主干的病變，則被認(rèn)為有兩支血管病變。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果同時(shí)由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的專(zhuān)家進(jìn)行評(píng)估。冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度通過(guò)Gensini評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，顯示出最嚴(yán)重的狹窄血管[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：腎臟功能障礙[估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)，血肌酐>133 μmol/L]、嚴(yán)重的肝功能不全、瓣膜性心臟病、危及生命的心律失常、惡性腫瘤、傳染病和炎性疾病、甲狀腺疾病。研究方案經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院人類(lèi)研究機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)審議、批準(zhǔn)。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 資料收集與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 記錄病人性別、年齡、吸煙史(≥1支/天，持續(xù)1年及以上)、高血壓[非同日測(cè)量3次血壓值收縮壓均≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓均≥90 mmHg或正在使用抗高血壓藥)]、糖尿病[空腹血漿葡萄糖(FPG)≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或病人正在使用降糖藥物[10]]、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、心率等一般資料。病人入院在行冠狀動(dòng)脈造影前，均采集空腹靜脈血，使用全自動(dòng)生化分析儀(日本、奧林巴斯、AU5400)測(cè)量Cys C、肌酐、FPG、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。Cys C的血清濃度由粒子增強(qiáng)免疫比濁法(PETIA)測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1 CHD病人與無(wú)CHD病人基線(xiàn)資料比較 冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示，CHD病人385例，無(wú)CHD病人125例。CHD病人年齡偏高、男性居多、吸煙、糖尿病比例較高，同時(shí)有更高的FPG、肌酐、Gensini積分，更低的e-GFR、HDL-C水平。兩組高血壓病史、收縮壓、舒張壓、BMI、TC、TG、LDL-C比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CHD病人Cys C水平明顯高于無(wú)CHD的病人(P<0.001)。詳見(jiàn)表1。根據(jù)冠狀動(dòng)脈介入血管狹窄的數(shù)量將所有的受試者進(jìn)一步分成4組：0支、1支、2支、多支血管病變病人的Cys C含量分別為：(0.70±0.14)μg/mL，(0.78±0.16)μg/mL，(0.81±0.18)μg/mL，(0.82±0.18)μg/mL，隨著冠狀動(dòng)脈血管病變支數(shù)數(shù)量增加，Cys C水平明顯升高(P<0.001)。詳見(jiàn)圖1。

表1 CHD病人與無(wú)GHD病人基線(xiàn)資料比較

圖1 不同冠狀動(dòng)脈狹窄支數(shù)組間Cys C水平比較

2.2 不同Cys C濃度病人的基線(xiàn)資料 每個(gè)四分位數(shù)的Cys C水平的范圍分別是0.37～0.64 μg/mL，0.65～0.75 μg/mL，0.76～0.88 μg/mL，0.89～1.25 μg/mL。隨著Cys C水平逐漸增加，病人的年齡增高、男性比例增高，更有可能有高血壓病史，血肌酐更高，e-GFR水平更低，CHD的患病率及Gensini積分明顯增高。詳見(jiàn)表2。

表2 不同Cys C濃度病人的基線(xiàn)資料比較

2.3 Cys C水平與CHD及其嚴(yán)重性的關(guān)系 Logistic回歸評(píng)價(jià)影響CHD的變量，以冠心病為因變量，以冠心病危險(xiǎn)因素，如年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、SBP、DBP、BMI、FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、肌酐、e-GFR、Cys C為因子或協(xié)變量，做單因素非條件Logistic回歸分析，把有意義的單因素分析變量引入非條件Logistic多元回歸模型中分析，因HDL-C與其他變化之間呈負(fù)相關(guān)，故在非條件Logistic多元回歸模型分析中剔除HDL-C，發(fā)現(xiàn)性別、年齡、糖尿病、吸煙、Cys C與CHD的存在獨(dú)立相關(guān)。詳見(jiàn)表3。使用ROC曲線(xiàn)評(píng)估Cys C區(qū)分CHD病人的能力水平。診斷CHD的ROC曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.616，95%CI為(0.562，0.670)，P<0.001。把0.855 mg/L作為Cys C截?cái)嘀殿A(yù)測(cè)CHD的存在敏感性和特異性分別為81.6%和35.6%。詳見(jiàn)圖2。Spearman相關(guān)分析表明，Cys C水平與年齡(r=0.272，P<0.001)、高血壓(r=0.133，P=0.003)、Gensini積分(r=0.133，P<0.001)均呈正相關(guān)，而與e-GFR呈負(fù)相關(guān)(r=-3.91，P<0.001)。此外，Pearson相關(guān)分析也驗(yàn)證了上述結(jié)果。

表3 冠心病的回歸分析

圖2 ROC曲線(xiàn)評(píng)估Cys C區(qū)分CHD病人的能力水平

3 討 論

CHD主要病理改變?yōu)檠鼙陂L(zhǎng)期的慢性炎癥-纖維增生性反應(yīng)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。長(zhǎng)期血脂異常等危險(xiǎn)因素作用下，致使單核淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及血管結(jié)構(gòu)和功能異常，促使斑塊形成及炎癥反應(yīng)[11]。本研究旨在探討無(wú)慢性腎臟疾病病人的血清Cys C水平與冠心病相關(guān)性及其嚴(yán)重性的關(guān)系，與無(wú)CHD的病人相比，CHD病人Cys C水平明顯升高(P<0.001)，同時(shí)隨著冠狀動(dòng)脈血管病變支數(shù)增加Cys C水平增加(P<0.001)。隨著Cys C水平的升高，CHD的患病率及其Gensini積分也增加。此外，在多元回歸模型中Cys C水平與CHD存在獨(dú)立相關(guān)(P=0.014)。 為了研究非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTEACS)病人Cys C水平與冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后主要不良心血管事件(MACE)的相關(guān)性，嚴(yán)山等[12]納入接受PCI治療的NSTEACS病人277例，隨訪(fǎng)1年，結(jié)果顯示事件組的Cys C水平顯著高于非事件組(P<0.05)，結(jié)論認(rèn)為Cys C可以預(yù)測(cè)接受PCI治療NSTEACS病人的遠(yuǎn)期預(yù)后，可用于NSTEACS的危險(xiǎn)分層。同樣Wang等[13]納入沒(méi)有明顯腎臟疾病的936名受試者進(jìn)行橫斷面研究，根據(jù)Cys C濃度將受試者進(jìn)一步分成4組，結(jié)果顯示CHD組病人Cys C水平顯著高于無(wú)CHD的病人(P<0.001)，同時(shí)隨著冠狀動(dòng)脈血管損害程度增加Cys C水平升高(P<0.001)。2012年Silva等[14]提出了一項(xiàng)前瞻性的觀(guān)察研究，納入153例入院診斷為ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，直接行PCI術(shù)的病人，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中高Cys C水平病人死亡或再發(fā)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加，研究結(jié)果顯示Cys C對(duì)PCI術(shù)后的STEMI病人短期和長(zhǎng)期預(yù)后情況有重要預(yù)測(cè)價(jià)值。同樣研究通過(guò)收集256排螺旋CT冠狀動(dòng)脈成像的數(shù)據(jù)，李華等[15]發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變病人中Cys C水平升高，提示動(dòng)脈硬化程度增加、斑塊不穩(wěn)定。

Cys C與CHD的相關(guān)性可能機(jī)制有：Cys C參加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的炎癥過(guò)程，血管壁損傷時(shí)炎性因子增加，促使多種組織蛋白酶表達(dá)過(guò)度，隨之組織蛋白酶抑制劑相應(yīng)增加。Cys C作為重要的內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，在血管壁蛋白酶與抗蛋白酶活動(dòng)平衡中起著重要作用。在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中相應(yīng)地Cys C濃度增加，以達(dá)到組織蛋白酶與抑制劑之間的平衡。Cys C是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展病程中的一個(gè)重要因子，Cys C水平可以反映冠狀動(dòng)脈的炎癥過(guò)程，從而間接與CHD病變過(guò)程有關(guān)[12]。

然而相反的是，Svensson-F?rbom等[16]認(rèn)為，Cys C和CHD風(fēng)險(xiǎn)之間不存在因果關(guān)系，高Cys C水平可能是心血管疾病危險(xiǎn)因素和腎功能受損共同變化結(jié)果。同時(shí)作者認(rèn)為，因Cys C與CHD因果關(guān)系的缺乏，因此并不鼓勵(lì)針對(duì)試圖防止CHD發(fā)生，而干預(yù)Cys C的濃度。Sw等[17]發(fā)現(xiàn)，Cys C與臨床心血管事件之間的關(guān)系，不是Cys C本身的因果效應(yīng)，而是殘余的混雜因素(如腎功能受損)和(或)反向的因果關(guān)系的結(jié)果。因此，降低Cys C水平不太可能有效預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。造成Cys C和CHD之間不存在因果關(guān)系，可能由于檢測(cè)儀器的偏倚，作者沒(méi)有采用金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)測(cè)量腎功能(如采用以菊粉為基礎(chǔ)測(cè)量腎小球?yàn)V過(guò)率)；觀(guān)察研究中存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，應(yīng)添加更多的觀(guān)察分析或進(jìn)行分層，以減少或識(shí)別潛在的異質(zhì)性，殘余混雜因素也同時(shí)影響研究結(jié)果的可靠性。

雖然本研究認(rèn)為Cys C與CHD存在獨(dú)立相關(guān)，在ROC曲線(xiàn)的分析中，Cys C的AUC落入范圍為0.5～0.7，這表明Cys C作為獨(dú)立的標(biāo)記物有相對(duì)較低的預(yù)測(cè)價(jià)值，實(shí)際上0.855 mg/L不能作為理想的截?cái)嘀祦?lái)確定CHD(低特異性)，然而，添加其他經(jīng)典參數(shù)如心肌酶，可以彌補(bǔ)Cys C的不足。

本研究也顯示出了一定局限性。未對(duì)病人進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究，隨訪(fǎng)并觀(guān)察其心血管不良事件(MACE)事件的發(fā)生率。盡管調(diào)整了心血管混雜因素，對(duì)于任何觀(guān)察性研究，Cys C和CHD之間可能會(huì)有殘余混雜。因此，需要更多的研究來(lái)證實(shí)Cys C和CHD之間的相關(guān)性。

綜上所述，Cys C水平與MACE的發(fā)生率和死亡率獨(dú)立相關(guān)，CHD病人Cys-C水平明顯升高，隨著冠狀動(dòng)脈血管病變支數(shù)增加Cys C水平升高，且CHD的患病率及其Gensini積分也增加，這種相互關(guān)聯(lián)的病理、生理機(jī)制尚未完全闡明?？赡芘c炎性動(dòng)脈粥樣硬化改變直接相關(guān)，或由于潛在腎功能不全的存在，仍然需要更進(jìn)一步的研究，以深入了解Cys C升高的臨床意義，以發(fā)揮其在心血管疾病危險(xiǎn)分層中的作用。