阿托伐他汀鈣聯(lián)合銀杏達(dá)莫對(duì)冠心病合并高膽固醇血癥病人血管內(nèi)皮功能及血流動(dòng)力學(xué)的影響

莫文宏，凌劍帆，趙生海，張絢暉

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，即冠心病，是指冠狀動(dòng)脈血管腔阻塞導(dǎo)致供血不足，引起心肌短暫性缺血缺氧，表現(xiàn)為心前區(qū)疼痛或胸痛，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)休克、心力衰竭，甚至猝死[1]。有研究顯示，冠心病的發(fā)生及發(fā)展與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，其中高膽固醇血癥是主要的高危因素之一，因此強(qiáng)化調(diào)脂，降低膽固醇水平是臨床治療冠心病的關(guān)鍵[2]。阿托伐他汀鈣是臨床常用降脂藥之一，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇在肝臟內(nèi)的生物合成，降低血脂水平，同時(shí)能夠改善血管內(nèi)皮功能，降低炎癥反應(yīng)，抑制血小板聚集與凝血[3]。銀杏達(dá)莫通過抑制血小板聚集可間接調(diào)節(jié)血脂水平，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張，改善血流動(dòng)力學(xué)，保護(hù)心肌功能[4]。本研究采用阿托伐他汀鈣聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療冠心病合并高膽固醇血癥，探討二者聯(lián)合對(duì)病人血管內(nèi)皮功能及血流動(dòng)力學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年10月—2017年8月我院收治的98例冠心病合并高膽固醇血癥病人作為研究對(duì)象，所有研究對(duì)象均符合世界衛(wèi)生組織制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》中對(duì)于冠心病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并符合《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2007年)》中對(duì)于高膽固醇血癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有研究對(duì)象隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各49例。對(duì)照組：男28例，女21例；年齡47～71(59.63±7.32)歲；美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ級(jí)19例；伴有高血壓26例，糖尿病9例；觀察組：男31例，女18例；年齡47～72(61.15±7.04)歲；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)29例，Ⅲ級(jí)20例；伴有高血壓27例，糖尿病8例。兩組性別、年齡、NYHA心功能分級(jí)、合并基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合上述相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)心電圖、心肌酶譜、影像學(xué)檢查等確診為冠心病，總膽固醇(TC)水平≥5.2 mmol/L；②年齡<80歲，性別不限；③血壓及血糖水平均在可控制范圍；④經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且病人及其家屬均書面知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①家族性高膽固醇血癥者；②NYHA心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)以上；③肌酸磷酸激酶水平異常；④伴有嚴(yán)重肝、肺、腎、免疫系統(tǒng)等功能障礙；⑤伴有惡性腫瘤或嚴(yán)重感染性疾?。虎藿?1個(gè)月內(nèi))接受過降血脂等相關(guān)治療；⑦有本研究所用藥物或相關(guān)藥物過敏史。

1.3 方法 兩組均給予常規(guī)治療，口服阿司匹林腸溶片(遼源市百康藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22024933，規(guī)格：每片25 mg)50 mg/d，硫酸氫氯吡格雷片(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542，規(guī)格：每片25 mg)50 mg/d，必要時(shí)可服用硝酸酯類藥物擴(kuò)張血管，同時(shí)對(duì)合并基礎(chǔ)疾病的病人給予相應(yīng)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予銀杏達(dá)莫注射液(生產(chǎn)廠商：山西普德藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H14023516，規(guī)格：每支10 mL)20 mL，加入生理鹽水500 mL中進(jìn)行靜脈輸注，每日2次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服阿托伐他汀鈣片(生產(chǎn)廠商：北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990258，規(guī)格：每片10 mg)，10 mg/d。治療時(shí)間均為4周。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參考《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量均減少80%以上為顯效；心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量均減少50%～80%為有效；心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量減少量低于50%，或心絞痛發(fā)作次數(shù)增多、持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)及硝酸甘油消耗量增加為無效。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察記錄兩組治療前后血脂、心功能、血清炎癥因子、血管內(nèi)皮功能及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。①血脂水平：采用酶比色法分別于治療前后測(cè)定兩組TC、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平。②心功能分級(jí)。觀察兩組治療前后心功能分級(jí)變化情況。③血清炎癥因子水平：分別于治療前后采集兩組空腹外周靜脈血約5 mL，2 500 r/min、離心10 min分離血清，并保存于-20 ℃下待檢，采用免疫透射比濁法測(cè)定血清超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定細(xì)胞間黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，依據(jù)說明書進(jìn)行嚴(yán)格操作。④血管內(nèi)皮功能指標(biāo)。分別于治療前后采集兩組空腹外周靜脈血3 mL，置于含有適量10%的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)試管中，3 000 r/min 離心10 min分離血漿，保存于-20 ℃下待檢，采用放射免疫分析法測(cè)定血漿內(nèi)皮素(endothelin，ET)、6-酮前列腺素F1α(6-keto prostaglandin F1α，6-keto-PGF1α)及血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)水平，采用硝酸還原酶法測(cè)定一氧化氮(Nitric Oxide，NO)水平，依據(jù)說明書進(jìn)行嚴(yán)格操作。TXB2及6-keto-PGF1α含量可反映血栓素A2及前列環(huán)素水平。⑤血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。分別于治療前后采用全自動(dòng)血凝儀、生化分析儀測(cè)定兩組血漿黏度、全血高切黏度及全血低切黏度水平。⑥不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄兩組治療期間是否出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐、口干等不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為97.96%，對(duì)照組總有效率為79.59%，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=8.295，P=0.004

2.2 兩組血脂水平比較 兩組治療前TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后TC、TG、LDL-C水平均明顯降低(P<0.05)，HDL-C水平明顯升高(P<0.05)，且觀察組TC、TG、LDL-C水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，HDL-C水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血脂水平比較(±s) mmol/L

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組心功能分級(jí)比較 兩組治療前心功能分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組心功能分級(jí)均明顯優(yōu)于治療前，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組心功能分級(jí)比較 例

2.4 兩組血清炎癥因子水平比較 兩組治療前血清hs-CRP、ICAM-1及TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后各炎癥因子水平均明顯降低，且觀察組各炎癥因子水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血清炎癥因子水平比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.5 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前兩組ET、NO、6-keto-PGF1α及TXB2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組ET、TXB2水平均明顯降低(P<0.05)，NO、6-keto-PGF1α水平均明顯升高(P<0.05)，且觀察組各指標(biāo)水平變化幅度均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.6 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 兩組治療前血漿黏度、全血高切黏度及全血低切黏度水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后各指標(biāo)均明顯降低(P<0.05)，且觀察組各指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較(±s) mPa·s

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間對(duì)照組出現(xiàn)1例頭暈，3例惡心，1例嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.20%(5/49)；觀察組出現(xiàn)2例口干，1例頭暈，4例惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%(7/49)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.095，P=0.758)。

3 討 論

冠心病合并高膽固醇血癥病人通常伴有心肌缺血缺氧、血脂水平升高、血液黏度增大，血小板聚集于血管內(nèi)壁，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[8]。內(nèi)皮細(xì)胞受損引起hs-CRP、ICAM-1、TNF-α等炎癥因子分泌增加，與體內(nèi)脂質(zhì)分子相互作用可進(jìn)一步加重病情，不利于病人預(yù)后[9]。有研究表明，LDL-C可通過氧自由基的作用損害內(nèi)皮細(xì)胞，使其分泌前列環(huán)素及NO減少，降低血管舒張功能，ET及血栓素A2分泌增加，引起血液黏度增大，血流動(dòng)力學(xué)改變[10]。

臨床治療冠心病合并高膽固醇血癥主要以降血脂為切入點(diǎn)，以抑制冠心病惡性發(fā)展。銀杏達(dá)莫是銀杏提取物的復(fù)方制劑，主要成分有銀杏黃酮苷、白果內(nèi)酯、雙嘧達(dá)莫等，具有改善血管通透性，調(diào)節(jié)血管張力，抑制血小板聚集，降低血液黏度的作用[11]。相關(guān)研究表明，銀杏總黃酮苷可抑制血小板聚集，促進(jìn)血管內(nèi)皮舒張因子釋放，從而改善機(jī)體血脂水平[12]。此外，銀杏達(dá)莫通過抑制血栓素A2生成，改善心肌功能，促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)平衡，從而恢復(fù)病人正常心功能[13]。有研究報(bào)道，他汀類藥物對(duì)于高膽固醇血癥病人，特別是合并冠心病的病人的治療有較好療效，是臨床基礎(chǔ)用藥[14]。阿托伐他汀鈣是臨床常用的一種他汀類藥物，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成，降低血脂水平，同時(shí)可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，減少血栓形成，改善病人心功能[15]。有研究表明，阿托伐他汀鈣可降低TG、LDL-C水平，緩解動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，進(jìn)而改善冠狀動(dòng)脈血流情況[16]。此外，阿托伐他汀能夠使機(jī)體平滑肌數(shù)量減少，抑制機(jī)體炎癥細(xì)胞產(chǎn)生與聚集，減輕炎性反應(yīng)[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組TC、TG、LDL-C水平均明顯降低，HDL-C水平明顯升高，且與對(duì)照組比較，觀察組TC、TG、LDL-C水平較低，HDL-C水平較高，且觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，表明阿托伐他汀聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療冠心病合并高膽固醇血癥能夠有效降低膽固醇水平，調(diào)節(jié)血脂，臨床療效理想；治療后兩組心功能分級(jí)均明顯優(yōu)于治療前，且觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明二者聯(lián)用能夠緩解臨床癥狀，有效改善病人心功能；治療后兩組血清hs-CRP、ICAM-1及TNF-α水平均明顯降低，且觀察組各因子水平均明顯低于對(duì)照組，表明二者聯(lián)用能夠明顯降低炎癥因子水平，減輕炎性反應(yīng)；治療后兩組ET、TXB2水平均明顯降低，NO、6-keto-PGF1α水平均明顯升高，且觀察組各指標(biāo)水平變化幅度均明顯高于對(duì)照組，表明二者聯(lián)用可調(diào)節(jié)血管微循環(huán)，改善血管內(nèi)皮功能；治療后兩組血漿黏度、全血高切黏度及全血低切黏度水平均明顯降低，且觀察組各指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組，表明二者聯(lián)用可降低血液黏度，調(diào)節(jié)并改善血流動(dòng)力學(xué)；此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明二者聯(lián)用不會(huì)顯著增加病人的不良反應(yīng)，具有可行性。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療冠心病合并高膽固醇血癥可有效調(diào)節(jié)病人血脂水平，改善心功能，降低炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)，臨床效果理想且不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高。本研究的局限性在于隨訪時(shí)間較短，且樣本量少，還應(yīng)增加病例數(shù)，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)一步探討阿托伐他汀的有效劑量及二者的作用機(jī)制。