針刺聯(lián)合高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦梗死的臨床療效和神經(jīng)電生理研究

王厹東，鄔淵敏，沈麗萍，王 萍，顧 競(jìng)，陳雪蓮，沈利榮，楊周劍

腦梗死的康復(fù)概念包括肢體運(yùn)動(dòng)、感覺、智能及情感等諸多范疇[1]，患肢的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)仍是核心問題。本研究運(yùn)用針刺聯(lián)合高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rapid-raterepetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療腦梗死運(yùn)動(dòng)功能障礙，以改良Rankin量表和磁刺激運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(transcranial magnetic stimulation motor evoked potential，MEP)評(píng)估其療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月—2016年12月上海市浦東新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腦病科80例腦梗死病人作為研究對(duì)象。所有病人分別測(cè)定治療前、治療后12周改良Rankin量表評(píng)分，部分病人進(jìn)行MEP(中樞傳導(dǎo)時(shí)間和中樞靜息期)評(píng)估。將完成研究的67例腦梗死病人采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法分為針刺組(32例)與針刺聯(lián)合rTMS組(35例)。針刺組男18例，女14例；年齡(61.23±9.62)歲；改良Rankin量表評(píng)分(3.542 8±0.885 9)分；針刺聯(lián)合rTMS組男19例，女16例；年齡(60.89±12.29)歲；改良Rankin量表評(píng)分(3.344 0±0.937 0)分。兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 腦梗死中醫(yī)診斷依據(jù)2002年衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，主癥：偏癱、神志昏蒙，言語謇澀或不語，偏身感覺異常，口舌歪斜。次癥：頭痛，眩暈，瞳神變化，飲水發(fā)嗆，目偏不瞬，共濟(jì)失調(diào)[2]。1個(gè)主癥或2個(gè)次癥，結(jié)合起病、誘因、先兆癥狀、年齡即可確診；不具備上述條件，結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果亦可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，CT或MRI確診[3]；意識(shí)清楚，查體合作，無明顯失語及嚴(yán)重認(rèn)知障礙；既往無器質(zhì)性疾??；年齡31～80歲；本次發(fā)病治療前改良Rankin量表≥2分；發(fā)病1個(gè)月以后。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 短暫性腦缺血發(fā)作或腦出血；合并心、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病；精神病病人；妊娠或哺乳期婦女；腦瘤、腦外傷、腦寄生蟲；藥物依賴；2周內(nèi)用5-羥色胺再攝取抑制劑；不愿或不能完成研究者，未按規(guī)定用藥，無法判定療效或資料不全等；嚴(yán)重自殺觀念和行為；器質(zhì)性精神障礙或精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致抑郁者；藥物過敏史。

1.5 治療方法 所有入選病例均接受西醫(yī)基礎(chǔ)治療。本西醫(yī)基礎(chǔ)治療方案推薦腦梗死藥物治療方案作為西醫(yī)基本治療方案[4]。針刺組選取的主穴包括：①體針，如：百會(huì)、 曲池、三陰交、太溪、血海、豐隆?；紓?cè)穴位。針具規(guī)格：0.35 mm×40 mm；0.35 mm×25 mm；0.35 mm×75 mm。操作：病人取仰臥位，百會(huì)斜刺入0.5寸，采用平補(bǔ)平瀉法；三陰交直刺1.2寸，采用補(bǔ)法；太溪直刺0.5寸，采用補(bǔ)法；曲池和血海直刺1寸，采用平補(bǔ)平瀉法；豐隆直刺1.2寸，采用瀉法。補(bǔ)法為進(jìn)針得氣后，捻轉(zhuǎn)角度小，用力輕，頻率慢，操作時(shí)間短；瀉法為進(jìn)針得氣后捻轉(zhuǎn)角度大，用力重，頻率快，操作時(shí)間長(zhǎng)；平補(bǔ)平瀉法介于二者之間。②頭針，如對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)、足運(yùn)感區(qū)、語言區(qū)。針刺得氣后留針30 min，5～6 min行針1次。每周2次，共治療12周。

針灸聯(lián)合rTMS組：針灸選取主穴和操作補(bǔ)瀉法如針刺組，加用rTMS治療。經(jīng)倫理委員會(huì)同意，征得病人及家屬同意后進(jìn)行rTMS治療。病人端坐椅子上，全身放松，采用MagPro-100型磁刺激器，8字形線圈進(jìn)行rTMS。刺激時(shí)固定頭部，線圈緊貼頭皮，與大腦半球相切。峰值刺激強(qiáng)度為4.2 T，脈沖寬度雙相為280 us。通過在理想頭皮位置單次刺激引起右側(cè)第一骨間外側(cè)肌運(yùn)動(dòng)來判斷運(yùn)動(dòng)閾值，以最低刺激強(qiáng)度定義，即10次中至少5次引出峰-峰波幅超過50 μV的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位。經(jīng)顱磁刺激每序列1 s，共20個(gè)序列，刺激間隔60 s，刺激強(qiáng)度為90%運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold，MT)，頻率20 Hz，刺激點(diǎn)連續(xù)刺激健側(cè)大腦皮質(zhì)位于左側(cè)前額葉皮層背外側(cè)(left dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，相當(dāng)于右側(cè)拇短展肌最大刺激點(diǎn)前5 cm旁開平面處，并與頭皮相切。每周治療2次，連續(xù)12周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 以反映腦梗死病人生活能力的改良Rankin量表為主要療效指標(biāo)，病人入組后，每間隔1個(gè)月隨訪1次，特殊情況隨時(shí)隨訪，由訓(xùn)練有素的醫(yī)生評(píng)價(jià)。研究觀察終點(diǎn)時(shí)間為3個(gè)月。治療前和治療3個(gè)月后由主治醫(yī)師及以上醫(yī)生分別評(píng)定兩組病人改良Rankin量表，以改良Rankin量表評(píng)分和Rankin減分差值為臨床療效評(píng)價(jià)首要指標(biāo)，Rankin減分差值=治療前Rankin評(píng)分?jǐn)?shù)-治療后Rankin評(píng)分?jǐn)?shù)。以改良Rankin評(píng)分及得出減分差值比較臨床療效，評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損程度。

1.6.2 神經(jīng)電生理評(píng)估 MEP檢查方法：采用丹麥丹迪公司Keypoint肌電圖/誘發(fā)電位儀和MagPro-100型磁刺激器，8字形線圈直徑9 cm，磁刺激器最大輸出磁場(chǎng)強(qiáng)度1.5 Tesla。將線圈放置于略偏一側(cè)的頭頂進(jìn)行刺激，使其電流的方向在刺激左右半球時(shí)分別呈順鐘向及逆鐘向。采用盤狀電極在刺激對(duì)側(cè)第一骨間肌收集肌肉電活動(dòng)，并以肌電/誘發(fā)電位儀進(jìn)行記錄。掃描延遲100 ms，掃描速度50 ms/d，分析時(shí)間400 ms，帶通10～3 000 Hz，靈敏度1～2 mV。自磁刺激器50%最大強(qiáng)度開始刺激，以5%的強(qiáng)度遞增或遞減尋找閾強(qiáng)度，并在閾強(qiáng)度下適當(dāng)調(diào)整線圈位置，使其能夠產(chǎn)生最大MEP。受試者于檢查時(shí)中等用力持續(xù)收縮其對(duì)側(cè)第一骨間肌(FDI)，然后以1.2倍閾刺激之強(qiáng)度進(jìn)行刺激。選用MEP比較中樞傳導(dǎo)時(shí)間(central motor conductiontime，CMCT)和中樞靜息期(central silent period，CSP)。CSP測(cè)定起自MEP，止于肌電活動(dòng)再現(xiàn)，連續(xù)刺激并記錄2～4次肌電反應(yīng)，取其均值。若在400 ms內(nèi)未見肌電活動(dòng)恢復(fù)，則將掃描速度調(diào)整為100 ms/d，掃描時(shí)間900 ms，如900 ms之內(nèi)仍未能見到肌電活動(dòng)，則統(tǒng)一記為此值。12周后評(píng)定療效。

1.6.3 安全性評(píng)價(jià) 以副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評(píng)定安全性。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 完成67例(3例死亡，5例拒絕復(fù)檢，5例失訪)，其中針刺組8例退出，針刺聯(lián)合rTMS組5例退出，不超過20%脫落率。針刺聯(lián)合rTMS組35例、針刺組32例完成量表評(píng)分。部分病人治療前測(cè)不到MEP波，針刺聯(lián)合rTMS組16例與針刺組12例病人完成MEP，比較兩組治療前后CMCT和CSP。

2.2 兩組治療前后改良Rankin量表評(píng)分和差值比較(見表1)

表1 兩組治療前后改良Rankin量表評(píng)分和差值比較(±s) 分

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.3 兩組治療前后CMCT比較(見表2)

表2 兩組治療前后CMCT值比較(±s) ms

與本組治療前比較，1)P<0.05；與針刺組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組治療前后CSP比較(見表3)

ms

與本組治療前比較，1)P<0.05；與針刺組治療后比較，2)P<0.05

2.5 兩組TESS量表評(píng)分比較 TESS評(píng)分顯示所有病人對(duì)rTMS耐受較好，沒有癲癇發(fā)作。針刺聯(lián)合rTMS組3例病人主訴短暫輕微頭暈和(或)頭痛，對(duì)照組2例有輕微頭暈和嗜睡等副反應(yīng)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故本研究方案無明顯副反應(yīng)。

3 討 論

本研究采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法評(píng)價(jià)針刺聯(lián)合rTMS治療腦梗死運(yùn)動(dòng)功能障礙的臨床療效與安全性，實(shí)驗(yàn)研究以神經(jīng)電生理學(xué)表達(dá)試圖揭示其原理。腦梗死屬中醫(yī)學(xué)卒中、中風(fēng)等范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“偏枯”“偏風(fēng)”“風(fēng)痱”等論述，歷代有大量治療中風(fēng)論述[5]。腦梗死病位在腦，氣虛為本，瘀血、痰濁為標(biāo)，氣虛、痰瘀互結(jié)為腦梗死主要病機(jī)特征之一。運(yùn)用針刺聯(lián)合rTMS治療腦梗死運(yùn)動(dòng)功能障礙，不同于以往單純的內(nèi)科祛瘀、化痰法[6-7]。目前評(píng)估腦梗死的診斷和治療越來越依賴量表[8]，在中西醫(yī)結(jié)合領(lǐng)域中，使用臨床和神經(jīng)電生理指標(biāo)作為檢測(cè)和評(píng)估工具者寥寥，使中醫(yī)治療腦梗死的療效不為同行所首肯。

Rankin評(píng)分最早由John Rankin提出，1988年英國(guó)短暫性腦缺血發(fā)作阿司匹林研究對(duì)Rankin評(píng)分進(jìn)行改良即標(biāo)準(zhǔn)版本mRS。國(guó)內(nèi)腦卒中臨床試驗(yàn)中改良Rankin評(píng)分應(yīng)用日趨普遍[9]，通過改良Rankin評(píng)分及得出減分差值比較，可評(píng)估神經(jīng)功能缺損。高頻rTMS有利于腦梗死病人運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)[10]。rTMS治療無痛、不需麻醉、較少風(fēng)險(xiǎn)和副反應(yīng)，可能是腦梗死運(yùn)動(dòng)功能新的安全有效治療方法[11-12]。同時(shí)前期研究發(fā)現(xiàn)對(duì)卒中后抑郁[13]及認(rèn)知功能[14]也有較好療效。因樣本較小，可能存在偏差，有待進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本和范圍。研究表明rTMS治療對(duì)左半球和多灶梗死者改善較明顯，評(píng)分提示左半球和單灶梗死者康復(fù)效果可能較好，可能與左半球5-羥色胺能神經(jīng)較右半球占優(yōu)勢(shì)有關(guān)。高強(qiáng)度、高頻率rTMS引起的頭痛和頭暈可能與外周顱神經(jīng)受到重復(fù)刺激有關(guān)，一般很輕微，不必處理，針刺聯(lián)合rTMS組中3例病人呈一過性頭暈頭痛，自行消失。TESS評(píng)分結(jié)果提示此參數(shù)設(shè)置下rTMS屬安全。

本研究從神經(jīng)電生理學(xué)表達(dá)角度研究中西醫(yī)結(jié)合綜合治療方案對(duì)腦梗死病人運(yùn)動(dòng)功能的影響，針刺聯(lián)合rTMS組治療后CMCT和CSP均有縮短，表明兩組對(duì)CMCT和CSP均有改善作用。故推論針刺聯(lián)合rTMS能改善腦梗死病人運(yùn)動(dòng)功能，其恢復(fù)程度明顯高于單用針刺組。MEP能較客觀地反映運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的功能狀況，其安全、易操作，正廣泛應(yīng)用于評(píng)價(jià)下行性神經(jīng)傳導(dǎo)通路的功能狀態(tài)，MEP可以在一定程度上預(yù)示肢體運(yùn)動(dòng)功能最終恢復(fù)程度，其中CMCT與預(yù)后關(guān)系尤為密切。腦卒中后運(yùn)動(dòng)障礙主要是皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元缺失，神經(jīng)環(huán)路破壞所造成。近年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)，腦損傷后還普遍存在功能性神經(jīng)傳導(dǎo)延遲，尤易出現(xiàn)在半影區(qū)或功能代償相關(guān)區(qū)，可以是神經(jīng)干的，也可以是突觸性的傳導(dǎo)延遲，可以在傳出、傳入或中間神經(jīng)元上發(fā)生，是造成臨床運(yùn)動(dòng)功能障礙程度與損傷部位和面積不一致性的重要原因。

rTMS技術(shù)可研究皮層可塑性[15]，皮層可塑性是指大腦對(duì)重復(fù)刺激產(chǎn)生反應(yīng)的一種方式，可能是突觸或細(xì)胞水平改變結(jié)果。大腦皮層可塑性變化可通過MEP表達(dá)，還可以直接對(duì)疾病或病態(tài)皮層的興奮性、皮層不同區(qū)域間聯(lián)系以及認(rèn)知功能進(jìn)行研究[16]。CSP是指持續(xù)收縮的骨骼肌在接受各種來源的外源性刺激之后肌肉電活動(dòng)的短暫停止或減弱。電刺激支配靶肌肉的混合周圍神經(jīng)或相應(yīng)節(jié)段的感覺神經(jīng)或皮神經(jīng)，機(jī)械刺激使靶肌肉迅速去負(fù)荷均可誘導(dǎo)肌電靜息期(SP)的產(chǎn)生。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CSP主要與皮層內(nèi)抑制性中間神經(jīng)元的活動(dòng)有關(guān)。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是大腦半球的病變時(shí)，可能造成大腦皮層內(nèi)原有的興奮與抑制活動(dòng)失去平衡，表現(xiàn)出CSP異常。本研究證實(shí)腦梗死偏癱側(cè)CSP時(shí)限延長(zhǎng)，健側(cè)肢體無明顯影響。還發(fā)現(xiàn)一些運(yùn)動(dòng)障礙接近恢復(fù)的腦梗死病人，盡管臨床檢查運(yùn)動(dòng)功能已接近正常，CMCT及MEP亦可在正常范圍之內(nèi)，其輕癱側(cè)CSP時(shí)限仍較正常人及健側(cè)肢體明顯延長(zhǎng)，說明即使病人臨床已恢復(fù)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)仍然存在潛在運(yùn)動(dòng)興奮與抑制功能失調(diào)，故CSP是判斷運(yùn)動(dòng)功能更客觀的指標(biāo)。

針刺可以提高腦梗死病人肢體運(yùn)動(dòng)功能[17]，這可能與針刺改善中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)功能作用密切關(guān)系，可能通過促進(jìn)5-羥色胺神經(jīng)能纖維傳導(dǎo)，上調(diào)與運(yùn)動(dòng)興奮有關(guān)的5-羥色胺受體和β-腎上腺素受體水平，刺激運(yùn)動(dòng)功能，建立新的突觸聯(lián)系，易化感覺運(yùn)動(dòng)突觸，增加脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性。

本研究運(yùn)用針刺聯(lián)合rTMS治療腦梗死，運(yùn)用改良Rankin量表評(píng)分及CMCT與CSP等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，希望通過探究中醫(yī)藥治療腦梗死運(yùn)動(dòng)功能障礙方面的機(jī)制，揭示中醫(yī)藥潛在神經(jīng)可塑性之內(nèi)的機(jī)制，為今后有關(guān)臨床分型和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供依據(jù)。針刺聯(lián)合rTMS治療方案改善中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)功能，恢復(fù)程度明顯優(yōu)于針刺組，在臨床神經(jīng)量表及神經(jīng)電生理中均有體現(xiàn)，但其相互間的關(guān)系尚不明確。