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    曲靖市中醫(yī)醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在問(wèn)題整理與分析

    2019-06-27 00:40:51鮑云惠
    關(guān)鍵詞:問(wèn)題對(duì)策

    鮑云惠

    【摘?要】目的:為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)、注冊(cè)、標(biāo)準(zhǔn)提升等的規(guī)范化發(fā)展提供參考。方法:對(duì)醫(yī)院自擬標(biāo)準(zhǔn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行整理,分析研究不足,總結(jié)存在問(wèn)題。結(jié)果:我院制劑現(xiàn)執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書普遍存在不規(guī)范情況。結(jié)論:應(yīng)加大對(duì)制劑的研究力度,促進(jìn)制劑品種逐步完善。

    【關(guān)鍵詞】醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整頓;問(wèn)題;對(duì)策

    【中圖分類號(hào)】R95?【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】1007-8517(2019)6-0111-04

    醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑[1]。隨著醫(yī)院制劑的發(fā)展,我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法存在的不足[2]、區(qū)域間經(jīng)濟(jì)和科技發(fā)展的不平衡等種種原因,不同省份、不同時(shí)期,醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑申報(bào)人和審批機(jī)構(gòu)對(duì)制劑注冊(cè)、再注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的理解逐漸產(chǎn)生差異,不但不同省份間存在差異,而且同一省份不同時(shí)期也出現(xiàn)差異,導(dǎo)致醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,水平差參不齊。北京、天津等省市藥品監(jiān)管部門已先后著手開(kāi)展醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)提高工作,以規(guī)范醫(yī)院制劑的管理[3]。

    2017年5月云南省食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)云南省內(nèi)注冊(cè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在再注冊(cè)工作基礎(chǔ)上開(kāi)展制劑標(biāo)準(zhǔn)整頓工作[4],申報(bào)資料涉及9個(gè)項(xiàng)目,并同時(shí)出臺(tái)《云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整頓技術(shù)要求》,對(duì)申報(bào)資料項(xiàng)目涉及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書的制劑名稱、處方等11項(xiàng)內(nèi)容的整頓技術(shù)做了具體要求。

    1?我院制劑情況

    1.1?歷年注冊(cè)的品種統(tǒng)計(jì)?見(jiàn)表1。

    上表統(tǒng)計(jì)有原始檔案可追溯的制劑品種共計(jì)33個(gè)。2005年《辦法》實(shí)施后,云南省藥監(jiān)部門曾對(duì)2005年前注冊(cè)的品種參照《辦法》要求,對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行過(guò)整頓規(guī)范。從上表可以看出,截止2015年底,我院注冊(cè)制劑品種共計(jì)33個(gè),中藥制劑16個(gè),占比48%;化藥制劑17個(gè),占比52%。從注冊(cè)年份看,中藥制劑品種1994~2004年《辦法》實(shí)施前,注冊(cè)了11個(gè),占中藥制劑品種數(shù)69%;2005~2015年,《辦法》實(shí)施后,注冊(cè)了5個(gè),占中藥制劑品種數(shù)的31%。

    雖然從上表可以看到多年來(lái)不斷有制劑注冊(cè)成功,但截止2017年12月,實(shí)際持有有效再注冊(cè)批件的制劑品種共有26個(gè),占總注冊(cè)數(shù)量的79%。其它品種隨時(shí)間流逝被逐漸淘汰,制劑批文也未再保留。《辦法》實(shí)施后有效地杜絕了低水平制劑的同時(shí),也使云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑近些年發(fā)展呈萎縮態(tài)勢(shì)[5]。

    1.2?處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源情況?醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑根據(jù)處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源的不同,可分為非自擬標(biāo)準(zhǔn)與自擬標(biāo)準(zhǔn)2類。以我省制劑品種為例,非自擬標(biāo)準(zhǔn)類制劑標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》(西藥制劑 第二版)(中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局編,1995年出版)、《醫(yī)院制劑檢驗(yàn)手冊(cè)》(云南省衛(wèi)生廳編,1986年出版)執(zhí)行。自擬標(biāo)準(zhǔn)制劑的處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均由申報(bào)人自主研究制訂,且不得與市場(chǎng)已有品種雷同,我院共有17個(gè)自擬標(biāo)準(zhǔn)品種。

    1.3?自擬標(biāo)準(zhǔn)制劑情況統(tǒng)計(jì)

    1.3.1?制劑檔案情況?此次標(biāo)準(zhǔn)整頓,是在制劑品種的原始注冊(cè)文件和現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書的基礎(chǔ)上進(jìn)行規(guī)范,但查此17個(gè)品種的檔案材料,有1個(gè)品種原始檔案遺失。經(jīng)藥監(jiān)部門核定的說(shuō)明書樣稿的品種僅有2個(gè)在2015年注冊(cè)的品種可查,其余皆無(wú);制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與批件內(nèi)容不符可提供補(bǔ)充變更證明資料的品種僅有1個(gè)。究其原因,一是醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)制劑檔案管理不夠規(guī)范;二是藥監(jiān)相關(guān)部門對(duì)制劑注冊(cè)、變更的流程不規(guī)范,醫(yī)療機(jī)構(gòu)申請(qǐng)變更時(shí)未出具相關(guān)證明文件供醫(yī)院存檔。

    1.3.2?處方來(lái)源統(tǒng)計(jì)按照《云南省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療機(jī)構(gòu)制再注冊(cè)及標(biāo)準(zhǔn)整頓工作方案》要求,我院共17個(gè)自擬標(biāo)準(zhǔn)品種需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)整頓。根據(jù)處方來(lái)源不同,源于經(jīng)典古方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)自擬的品種有3個(gè),占比18%;處方來(lái)源于本院醫(yī)師、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)自擬的品種有14個(gè),占比82%。

    1.3.3?對(duì)比技術(shù)要求情況統(tǒng)計(jì)?《云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整頓技術(shù)要求》對(duì)自擬標(biāo)準(zhǔn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書中制劑名稱等共11項(xiàng)內(nèi)容作了具體技術(shù)要求。對(duì)比技術(shù)要求,對(duì)17個(gè)自擬標(biāo)準(zhǔn)品種不規(guī)范情況做了統(tǒng)計(jì)。詳見(jiàn)表2。

    從上表可以看出,自擬標(biāo)準(zhǔn)的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從技術(shù)角度而言情況不容樂(lè)觀。從單一品種情況來(lái)看,17個(gè)品種沒(méi)有一個(gè)品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完全符合此次整頓的技術(shù)要求。

    2?不規(guī)范情況總結(jié)

    2.1?制劑名稱?整頓要求:制劑名稱凡不符合《中國(guó)藥品通用名稱命名原則》、國(guó)家最新頒布的管理辦法或與已上市藥品重名的,其制劑名稱應(yīng)予以修訂;原有劑型與現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》不符的,根據(jù)制劑品種的制法(工藝)、用法等內(nèi)容,參照《中國(guó)藥典》附錄中的制劑通則進(jìn)行修訂;其他品種名稱原則不得修訂。

    《辦法》規(guī)定:醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的名稱,應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品命名原則命名,不得使用商品名稱。《中國(guó)藥品通用名稱命名原則》由國(guó)家衛(wèi)生部2006年發(fā)布并施行?!吨谐伤幫ㄓ妹Q命名技術(shù)指導(dǎo)原則》由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年11月發(fā)布。綜上所述,化學(xué)制劑參照《中國(guó)藥品通用名稱命名原則》、中藥制劑參照《中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則》。如劑型表述不規(guī)范的,如“××霜”應(yīng)規(guī)范“××乳膏”;名稱中有病理學(xué)字樣的,如“××感冒膠囊”。

    2.2?處方?整頓要求:處方應(yīng)為真實(shí)全方,方中所用原料、輔料、藥味、制藥用水等均應(yīng)按現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》規(guī)范名稱書寫;如無(wú)特殊說(shuō)明,中藥制劑配制中應(yīng)用飲片投料。

    中藥原料未按《中國(guó)藥典》飲片規(guī)范名稱書寫問(wèn)題突出,如橘核誤寫成桔核;牡丹皮寫成丹皮;浙貝母寫成浙貝;地方習(xí)用品滇柴胡寫成柴胡;蜈蚣以藥材條計(jì)數(shù),而不是以飲片重量計(jì)數(shù);炒白術(shù)未明確是麩炒還是土炒等。處方投料量描述不規(guī)范,應(yīng)以實(shí)際投料量折算為制成1000個(gè)制劑單位(片、粒、g、ml等),如“××散”以成品1000袋來(lái)描述投料量,應(yīng)以成品1000g來(lái)描述投料量。處方各藥味順序排列未按君、臣、佐、使順序排列。處方中使用的中藥飲片無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),僅有地方標(biāo)準(zhǔn)的,未按要求制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),如“××片”中使用的絞股藍(lán)飲片。

    2.3?制法?整頓要求:中藥制劑制法格式參照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》中相應(yīng)劑型的制法項(xiàng)書寫;化學(xué)制劑參照《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》和《云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑檢驗(yàn)手冊(cè)》中相應(yīng)劑型的制法項(xiàng)書寫;制法原則上與批準(zhǔn)時(shí)保持一致,但要求有與制法相對(duì)應(yīng)的配制工藝規(guī)程,并在配制工藝中明確關(guān)鍵工藝參數(shù)。

    17個(gè)品種中除2015年注冊(cè)的2個(gè)中藥制劑品種制法中工藝關(guān)鍵工藝參數(shù)明確外,其余均存在不同程度的參數(shù)不明確。如干燥未注明溫度、時(shí)間參數(shù);粉碎、混合無(wú)篩網(wǎng)孔徑參數(shù);煮提只有次數(shù)、時(shí)間,無(wú)加水量等;顆粒劑未注明所用輔料品種及數(shù)量、添加工藝點(diǎn)等;煎膏劑中所用煉糖工藝不明確等。

    2.4?性狀?整頓要求:根據(jù)制劑的實(shí)際情況描述其性狀。

    多存在描述不規(guī)范情況。如某乳膏劑原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中表述為“本品應(yīng)為乳劑型白色軟膏”應(yīng)規(guī)范為“本品應(yīng)為白色乳膏”。部分制劑性狀有顏色描述,缺少氣、味等描述。

    2.5?鑒別?整頓要求:以原料藥粉末入藥的藥味一般應(yīng)研究建立顯微牲鑒別,君、臣藥及貴重藥一般應(yīng)建立薄層色譜鑒別;化學(xué)制劑未設(shè)置含量測(cè)定方法的,應(yīng)根據(jù)原料藥藥品標(biāo)準(zhǔn)建立鑒別方法。

    綜合此17個(gè)制劑品種情況,均建有薄層鑒別,但有描述與現(xiàn)行《中國(guó)藥典》不符的地方,如三氯甲烷描述為氯仿、乙酸乙酯描述為醋酸乙酯等;部分品種有粉末入藥的未建立粉末顯微鑒別;部分薄層鑒別使用的試劑毒性較大,如苯可用甲苯替代等。

    2.6?檢查?整頓要求:各品種應(yīng)根據(jù)劑型,按《中國(guó)藥典》附錄制劑通則規(guī)定的項(xiàng)目進(jìn)行檢查。此次整頓還要求對(duì)中藥制劑中含有的重金屬、砷鹽狀況進(jìn)行考察。

    所有品種均未對(duì)中藥制劑中含有的重金屬、砷鹽狀況進(jìn)行考察。對(duì)照不同劑型項(xiàng)下檢查要求,所有制劑品種均存在不同程度的檢查缺項(xiàng)。如含毒性藥材的制劑品種未設(shè)置限量檢查;有以單一成分投料的制劑品種無(wú)法測(cè)定含量時(shí)未添加浸出物測(cè)定項(xiàng);有一酊劑品種未檢查甲醇量的;有外用軟膏劑內(nèi)含中藥原料藥粉未檢查粒度的。

    2.7?含量測(cè)定?整頓要求:建議中藥制劑制定含量測(cè)定方法;化學(xué)制劑建立含量測(cè)定方法,制定合理的含量限度。

    除2個(gè)品種有含量測(cè)定外,其余15個(gè)品種均無(wú)。且此2個(gè)品種的測(cè)定方法為2005年制定,方法煩瑣、操作環(huán)節(jié)多,檢驗(yàn)結(jié)果易出現(xiàn)偏差,方法有改進(jìn)余地。

    2.8?功能主治或適應(yīng)癥?整頓要求:中藥制劑的功能主治按功能、主治加西診斷順序書寫?;瘜W(xué)制劑的適應(yīng)癥先寫臨床作用,后寫具體用途。此項(xiàng)內(nèi)容僅限于對(duì)原標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范的內(nèi)容進(jìn)行修訂,不得新增加適應(yīng)癥。

    如“××通淋顆粒”功能中有“消炎”等西醫(yī)術(shù)語(yǔ)的描述;如一用于消渴病的制劑主治中有“主治糖尿病”等不規(guī)范描述;如“××××膏”主治中描述了中醫(yī)癥狀卻未描述證侯。

    2.9?用法用量?整頓要求:用法用量的書寫要求先寫用法,后寫用量。對(duì)于患者調(diào)整用量的,可在用量后加“或遵醫(yī)囑”表示。此項(xiàng)修訂僅限對(duì)原批準(zhǔn)欠規(guī)范內(nèi)容進(jìn)行修訂,不得變更人群、用法、用量。不適宜或不建議老年人、孕婦、哺乳期婦女及兒童及其它特殊人群使用的制劑應(yīng)在制劑說(shuō)明書中明確標(biāo)注。

    我院有15個(gè)制劑品種注冊(cè)時(shí)藥監(jiān)部門未核定說(shuō)明書樣稿,僅有2個(gè)2015年注冊(cè)品種有核定說(shuō)明書樣稿,故17個(gè)品種的說(shuō)明書存在不同程度的不規(guī)范之處。如有含有毒性藥味或其他特殊成分的未標(biāo)識(shí)警示語(yǔ)。有的外用藥未明確用量或用法描述含糊,如描述為“外涂患處”或“外用”等,未明確使用量。用法用量書寫時(shí)要求先寫用法,后寫用量,但有的口服制劑描述用量時(shí)描述順序錯(cuò)誤,如應(yīng)描述為“一日×次,一次×g”,錯(cuò)誤描述為“每次×袋,每天×次”等。

    2.10?規(guī)格?整頓要求:規(guī)格修訂僅限于對(duì)文字表述的修改,并對(duì)修訂原則做了說(shuō)明。

    《中國(guó)藥典》2015版四部凡例指出“制劑的規(guī)格,系指每一支、片或其他每一個(gè)單位制劑中含有主藥的重量(或效價(jià))或含量(%)或裝量?!?查17個(gè)品種原有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上均用包裝規(guī)格描述,均不符合此次整頓要求。如“×××片”規(guī)格描述為“×g/片”,要求規(guī)范描述為“每片相當(dāng)于飲片×g”;如“××通淋顆?!币?guī)格描述為“10g/袋”,應(yīng)規(guī)范描述為“每1g相當(dāng)于飲片×g”。

    2.11?貯藏?整頓要求:現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有此項(xiàng)的應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)充完善?,F(xiàn)貯藏項(xiàng)的修訂僅可參照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》對(duì)貯藏條件的文字表述進(jìn)行修訂。

    17個(gè)制劑品種可查見(jiàn)均有貯藏項(xiàng)描述,但部分制劑描述與現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》相同劑型通則項(xiàng)下要求有不一致地方。如“××膠囊”貯藏項(xiàng)下描述為“密閉,置陰涼干燥處”,現(xiàn)行藥典膠囊劑項(xiàng)下要求“除另有規(guī)定外,膠囊劑應(yīng)密封貯存,其存放環(huán)境溫度不高于30℃,濕度應(yīng)適宜,防止受潮、發(fā)霉、變質(zhì)”,因此應(yīng)修訂為“密封,置陰涼干燥處”。

    3?小結(jié)

    通過(guò)以上資料可以看出,雖然在2005年云南省藥監(jiān)部門和相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑生產(chǎn)單位曾對(duì)醫(yī)院制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行過(guò)規(guī)范,使制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從技術(shù)方面有了較大提升,但隨著時(shí)間的推移,新的生產(chǎn)方法、生產(chǎn)設(shè)備和檢測(cè)手段不斷出現(xiàn),原有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從技術(shù)層面上已經(jīng)滯后于科技的發(fā)展,原來(lái)未發(fā)現(xiàn)或未凸顯的問(wèn)題逐漸顯現(xiàn),質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書與現(xiàn)行藥典或相關(guān)法規(guī)相比不規(guī)范的地方,也給臨床使用帶來(lái)一定安全隱患。規(guī)范質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與說(shuō)明書對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑生產(chǎn)單位而言勢(shì)在必行,是對(duì)患者用藥安全的負(fù)責(zé),對(duì)自己生產(chǎn)行為的負(fù)責(zé)。以發(fā)展的眼光對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊(cè)、生產(chǎn)、使用、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行規(guī)范、提高,才能使醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。

    參考文獻(xiàn)

    [1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局第20號(hào) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行)[S].2005.

    [2]沈小莉.對(duì)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行)》有關(guān)問(wèn)題的探討[J].中國(guó)藥房,2017,28(25):3471-3474.

    [3]陳家潤(rùn),江映珠,吳雪龍.廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂存在問(wèn)題及對(duì)策[J].中國(guó)藥事,2016,30(3):209-214.

    [4] 云南省食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑再注冊(cè)和標(biāo)準(zhǔn)整頓工作方案的通知[S].2017.

    [5] 萬(wàn)玫,楊繼紅.云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申報(bào)現(xiàn)狀淺析[J].中國(guó)藥房,2013,24(5):390-392.

    (收稿日期:2019-01-23?編輯:楊希)

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