微乳凝膠在中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應用進展

吳超群，李小芳，鄭 宇，周邦華，陽志銳

(1.凱里學院大健康學院，貴州 凱里 556011， 2.成都中醫(yī)藥大學 藥學院 中藥材標準化教育部重點實驗室 四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點實驗室—省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 610072)

中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是指在中醫(yī)藥理論的指導下，將中藥飲片或中藥復方經(jīng)適宜的提取、分離、純化所得的有效成分、有效部位或提取物與適宜的基質(zhì)制成的通過皮膚敷貼給藥，使藥物透過皮膚、毛細血管進入血循環(huán)，進而發(fā)揮局部或全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)。微乳凝膠(Microemulsion-based Gels，MBGs)是一種新型的經(jīng)皮給藥制劑，可增加藥物的生物利用度，提高穩(wěn)定性，延長作用時間，使血藥濃度更穩(wěn)定，且其制備簡單，在藥劑學領(lǐng)域受到了極大重視，具有廣泛的應用前景。

1 MBGs的概述

微乳凝膠( Microemulsion-based Gels，MBGs) 是一種新型的透皮給藥系統(tǒng)，MBGs在微乳體系的基礎(chǔ)上進一步制備的分子凝膠劑，將載藥微乳液加入到凝膠基質(zhì)(高分子聚合物、嵌段聚合物以及纖維素衍生物)中以形成透明、均質(zhì)、穩(wěn)定的凝膠網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，微乳液分散于網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)中[1]。MBGs一般由載藥微乳、凝膠基質(zhì)以及其他附加劑。常用的附加劑有保濕劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、促透皮吸收劑、防腐劑。

MBGs將微乳與凝膠劑結(jié)合，形成新劑型微乳凝膠，微乳分散于凝膠的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，增加了體系穩(wěn)定性。MBGs具有著微乳與凝膠的優(yōu)勢，微乳能改善藥物的溶出度，降低皮膚的擴散屏障、增加藥物的經(jīng)皮滲透量[2]；MBGs又能克服微乳經(jīng)皮給藥粘附性差，延展性差，持久性差的問題。MBGs具有著生物相容性和穩(wěn)定性好，制備簡單、方便清洗等優(yōu)勢，可作為難溶于水、易揮發(fā)的藥物經(jīng)皮給藥的新載體。

2 MBGs的制備工藝研究

MBGs的制備工藝分為兩個部分，一是微乳的制備，二是凝膠骨架的成型。微乳制備過程中的關(guān)鍵是選擇合適的制備處方(油相、水相、表面活性劑)。

2.1 微乳的制備研究

微乳的制備主要有三種方法：相變溫度法、HLB值法、鹽度掃描法。其中最常用的是HLB值法[3]。在微乳的制備中，表面活性劑的選擇通常是根據(jù)微乳的類型進行選擇，如表面活性劑的HLB值為4～7時，形成的微乳是W/O型；HLB值為8～18時，形成的微乳是O/W型。其次選擇合適的助表面活性劑以降低表面張力，調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB值。最后繪制偽三元相圖，確定微乳處方的最佳比例。李蕊[4]等通過考察了翻白草總黃酮在不同油相、表面活性劑、助表面活性劑中的溶解度，選擇了肉豆蔻酸異丙酯 (IPM)作為油相，RH40作為表面活性劑，PEG400作為助表面活性劑；通過偽三元相圖的繪制，確定最有處方為IPM-RH40-PEG400(2∶2∶1)；通過藥載比的優(yōu)化，確定了翻白菜總黃酮的最大藥載比為8%。

2.2 MBGs的制備

MBGs的制備方法主要有三種：①將凝膠基質(zhì)加入已制備的微乳液中，充分溶脹且攪拌均勻；②將凝膠基質(zhì)加入水，充分溶脹，與已制備的微乳液混合，攪拌均勻；③將凝膠基質(zhì)加入微乳液的水相充分溶脹，再按微乳制備方法制備MBGs[5]。姜豐[6]等采用偽三元相圖優(yōu)化香茅醇微乳處方，采用單因素試驗與正交試驗優(yōu)化香茅醇-MBGs的處方工藝，體外抗菌試驗顯示其對白色念珠菌和金黃色葡萄球菌均具有殺傷作用，且起效快。

2.3 MBGs的經(jīng)皮釋放機制

經(jīng)皮吸收主要包括釋放、滲透以及吸收入血液循環(huán)三個階段。其中，藥物的釋放是經(jīng)皮吸收的關(guān)鍵階段。MBGs結(jié)合了微乳和凝膠劑的優(yōu)勢，相比普通的乳劑或凝膠劑，MBGs經(jīng)皮給藥后藥物的滲透速率與累計釋藥量顯著增加。藥物在MBGs中的釋放分為兩個部分，第一個部分是溶解在凝膠基質(zhì)中的藥物釋放，第二個部分是溶解在微乳中的藥物先從內(nèi)相擴散到外相，再從凝膠的三維網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)中滲透出，透過角質(zhì)層進入皮膚[7]。MBGs中藥物的經(jīng)皮釋放行為多數(shù)情況符合零級動力學方程。何愛萍[8]等采用Franz擴散池裝置，以半透膜與離體小鼠皮膚為體外模型考察活血止痛-MBGs的體外釋放和經(jīng)皮吸收特性，研究表明活血止痛-MBGs的體外釋放符合Higuchi方程,經(jīng)皮滲透行為符合零級動力學方程。

2.4 MBGs的質(zhì)量控制

MBGs是一種新型的凝膠制劑，其質(zhì)量標準評價可按2015版《中國藥典》第四部通則0114凝膠劑項下相關(guān)規(guī)定進行，主要項目包括了外觀性狀、pH檢查、黏度檢查、含量均一性等。此外，微乳粒徑的大小影響了微乳凝膠系統(tǒng)中藥物透皮吸收速率，微乳粒徑越小，藥物的透皮吸收越好[9]。通常采用馬爾文激光粒度、透射電鏡(TEM)、差式掃描(DSC)、X-射線衍射法考察微乳與MBGs粒徑分布、粒子形態(tài)、以及制備過程中藥物晶型的變化。雪上一枝蒿總生物堿-MBGs的形態(tài)學試驗顯示黃原膠為凝膠基質(zhì)，微乳能在凝膠中完整存在，其形態(tài)結(jié)構(gòu)未受影響[10]。載藥微乳凝膠的體外釋放量以及穩(wěn)態(tài)釋放速率是MBGs的質(zhì)量評價重點，主要采用的測定方法是擴散池和透析法。

2.5 MBGs在中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應用實例

凝膠劑作為MBGs的主要載體技術(shù)，目前已有苦參凝膠、復方土荊皮凝膠、腫痛凝膠等21個中藥凝膠制劑被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市[11]，但凝膠劑載藥量小，且對藥物的藥理作用及分子量要求嚴格，存在局限性。將微乳技術(shù)與凝膠劑相結(jié)合制備MBGs，借助微乳技術(shù)，改善凝膠劑中藥物的性質(zhì)，促進藥物經(jīng)皮吸收，為中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)提供了新選擇。但目前MBGs經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究仍處于初級階段，表1中列舉了部分中藥有效成分或部位-MBGs的研究應用實例。

表1 中藥有效成分或有效部位-MBGs研究應用實例

3 結(jié)語

中藥的成分復雜多樣，單體成分尚不能完全代表其有效物質(zhì)，且中藥制劑通常是由多種成分共同發(fā)揮治療作用。因此與中醫(yī)藥理論相結(jié)合，構(gòu)建具有中醫(yī)藥特色的MBGs經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。表面活性劑和助表面活性劑具有一定的毒性和刺激性，微乳作為MBGs的藥物載體，表面活性劑引起的安全問題值得關(guān)注。建立中藥MBGs質(zhì)量安全性的評價體系，多方面對中藥MBGs進行質(zhì)量控制，以期為其臨床研究提供依據(jù)。