膽囊轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤伴結(jié)石誤診為息肉1例

胡英男，徐菁銘，吳 靖，傅永清，周 劍，黃 捷

1 臨床資料

患者女性，70歲。因右上腹脹痛不適3 d，于2018年10月31日入院。患者3 d前因飽食油餅后夜間自覺(jué)右上腹脹痛不適，呈間歇性，伴有呃逆、反酸、噯氣。無(wú)肩背放射痛，無(wú)黑便，無(wú)發(fā)熱等。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行B超檢查，示膽囊內(nèi)偏低回聲團(tuán)，首先考慮腺瘤。既往體質(zhì)良好，3年前曾因右足跟黑痣行淺表腫物切除術(shù)，病理診斷惡性黑色素瘤。輔以達(dá)卡巴嗪化療，定期復(fù)查血清指標(biāo)及胸部CT等，未見(jiàn)明顯轉(zhuǎn)移征象。無(wú)吸煙史及飲酒史，無(wú)家族性腫瘤病史。體格檢查：神志清，體態(tài)偏胖。全身皮膚及鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大。心肺無(wú)異常。全腹部平軟，輕壓痛，無(wú)反跳痛，無(wú)腹肌緊張，肝脾肋下未及，未捫及明顯包塊。墨菲征陰性。右足跟可見(jiàn)陳舊性手術(shù)疤痕。CYFRA21-1 3.37 ng/mL，總膽固醇6.73 mmol/L。血常規(guī)、余腫瘤類指標(biāo)、凝血四項(xiàng)等未見(jiàn)異常。上腹部平掃加增強(qiáng)CT，膽囊體部見(jiàn)一結(jié)節(jié)影，直徑約2 cm。增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化，膽囊邊界清晰。肝、脾、胰腺及腹腔內(nèi)淋巴結(jié)未見(jiàn)明顯異常（圖1）。診斷為膽囊內(nèi)占位，考慮膽囊息肉。靜吸復(fù)合麻醉下行腹腔鏡膽囊切除、腸粘連松解術(shù)。術(shù)中見(jiàn)膽囊略水腫，與周圍組織黏連，膽囊三角區(qū)欠清。膽總管不粗。右上腹網(wǎng)膜粘連明顯。切除膽囊，冰凍病理示膽囊惡性腫瘤，首先考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（圖2）。病理診斷為膽囊轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤，膽囊結(jié)石。大體標(biāo)本（圖3）：膽囊體部見(jiàn)一腫塊1.5 cm×1.2 cm×0.8 cm。另見(jiàn)游離腫塊2.2 cm×1.3 cm×0.8 cm。鏡下（圖4）：腫瘤細(xì)胞圓形，排列成巢團(tuán)狀，細(xì)胞中-重異型，核仁明顯，核分裂像多見(jiàn)（＞20個(gè)/10 HPF），腫瘤細(xì)胞部分胞漿淡染，可見(jiàn)黑色素沉著，腫瘤浸潤(rùn)膽囊壁全層至漿膜下。膽囊頸切緣陰性，膽囊頸淋巴結(jié)1枚呈反應(yīng)性增生。免疫組化染色結(jié)果（4）：P53（10%+）、Ki-67（30%）、CKpan（-）、CK7（-）、P40（-）、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、LCA（-）、MLH1（+）、PMS2（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、HMB-45（+）、MelanA（+）、HER-2（-）特殊染色結(jié)果：Perls（-）。術(shù)后隨訪3個(gè)月，患者身體狀況良好。

圖1 增強(qiáng)CT示膽囊體部見(jiàn)一結(jié)節(jié)影，直徑約2 cm，膽囊邊界清晰。肝、脾、胰腺及腹腔內(nèi)淋巴結(jié)未見(jiàn)明顯異常。診斷膽囊內(nèi)占位，考慮膽囊息肉

圖2 腫瘤細(xì)胞大小一致，呈現(xiàn)小梁狀或腺管樣排列為主，染色質(zhì)細(xì)，未見(jiàn)明顯核仁（HE100×）

圖3 膽囊稍水腫，腔內(nèi)少量泥沙狀小結(jié)晶，體部見(jiàn)一腫塊1.5×1.2×0.8 cm，另見(jiàn)，游離腫塊：2.2×1.3×0.8 cm

圖4 腫瘤細(xì)胞圓形，排列成巢團(tuán)狀，細(xì)胞中-重異型，核仁明顯，核分裂像多見(jiàn)（＞20個(gè)/10HPF），腫瘤細(xì)胞部分胞漿淡染，可見(jiàn)黑色素沉著（HE 100×）

2 討論

惡性黑色素瘤是源于神經(jīng)嵴黑色素細(xì)胞的惡性變，是一類侵襲力極強(qiáng)的高度惡性腫瘤，占全部惡性腫瘤的0.18%[1]。目前，其發(fā)病率逐年增加，年增長(zhǎng)率約為 3%～5%[2]，中老年人多見(jiàn)。常發(fā)生于皮膚黏膜的任何部位，多見(jiàn)于下肢足部，表現(xiàn)為廣泛轉(zhuǎn)移到軟組織、肺、腦和肝等全身各個(gè)臟器為特征[3]。黑色素瘤僅有2%～4%的患者發(fā)生胃腸道系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，在此類患者中約15%伴有膽囊轉(zhuǎn)移[4]。而膽囊轉(zhuǎn)移性疾病中，黑色素瘤約占50%～65%[5]。膽囊作為惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移的靶器官之一，極少作為孤立的轉(zhuǎn)移臟器存在，往往是其廣泛轉(zhuǎn)移的一部分，確診時(shí)已是疾病后期。這使得膽囊轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的診斷更為復(fù)雜。

膽囊轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤罕見(jiàn)，缺乏典型的臨床癥狀及體征。少數(shù)患者生存期內(nèi)未出現(xiàn)異常癥狀，臨床上以急性膽囊炎最常見(jiàn)，其次是膽道梗阻導(dǎo)致膽管炎和黃疸，瘺管形成和膽道出血也會(huì)發(fā)生[6]。主要表現(xiàn)為右上腹突發(fā)性疼痛難忍，并放射至肩背部、腹脹納差、惡心嘔吐、發(fā)熱，體檢右上腹壓痛及墨菲征陽(yáng)性等。本例患者以腹脹不適為著，疼痛感不明顯，無(wú)放射痛，無(wú)發(fā)熱，墨菲征陰性。與膽囊息肉表現(xiàn)相似，這也是誤診的原因。惡性黑色素瘤無(wú)特異性指標(biāo)，miRNA 標(biāo)記物等仍需研究驗(yàn)證[7]。該患者CYFRA21-1 、總膽固醇稍高，可能與其年齡及喜嗜油膩食物相關(guān)。

該病常用的影像學(xué)檢查包括B超、CT和MRI。B超因簡(jiǎn)單易行安全性高，且能直接顯示膽囊內(nèi)腫物或息肉大小、形態(tài)、血流狀況及有無(wú)伴有膽囊結(jié)石等，成為本病首選的篩查手段。膽囊腔內(nèi)轉(zhuǎn)移性病灶通常直徑＞1 cm且附著于膽囊壁，一般呈現(xiàn)單發(fā)息肉樣、多發(fā)扁平或浸潤(rùn)性表現(xiàn)。本例B超示膽囊壁上呈單發(fā)息肉隆起樣病變，直徑＞2 cm，考慮腺瘤可能。CT檢查準(zhǔn)確定位病灶的位置及轉(zhuǎn)移情況，且對(duì)實(shí)質(zhì)性器官狀況作出評(píng)估，有助于術(shù)前制定手術(shù)方案。本例CT檢查提示膽囊內(nèi)占位，未見(jiàn)鄰近臟器及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象。一般來(lái)說(shuō)，惡性黑色素瘤MRI上表現(xiàn)為T1WI高信號(hào)，T2WI低信號(hào)[8]。但疾病晚期黑色素細(xì)胞降低或伴有出血、壞死等因素，MRI呈現(xiàn)不典型情況。Furumoto等[9]曾報(bào)道1例轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤，MRI表現(xiàn)為T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，提示疾病晚期可能。另外，PET-CT由于價(jià)格昂貴而不常使用，但對(duì)于微小病灶的探查、疾病早期的診斷以及全身轉(zhuǎn)移性病變具有獨(dú)特的作用，不應(yīng)被忽視。術(shù)中冰凍病理有錯(cuò)誤可能，與本文術(shù)中冰凍病理提示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤報(bào)道一致?？傊静⌒g(shù)前及術(shù)中難以確診。膽囊惡性黑色素瘤的診斷最終依靠病理及免疫組化結(jié)果，但病灶仍不易辨別原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性。

目前，膽囊原發(fā)性惡性黑色素瘤公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]為局限于膽囊黏膜淺層的孤立性病灶，呈息肉狀或乳頭狀，伴有交界性變化；排除其他部位的原發(fā)灶且無(wú)黑色素瘤病史。本例患者既往惡性黑色素瘤病史明確，結(jié)合輔助檢查、術(shù)后病理及免疫組合結(jié)果，診斷為膽囊轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤。此外，膽囊黑色素瘤通常不合并膽囊結(jié)石[11]，而本例術(shù)后病理示膽囊結(jié)石存在，患者就診時(shí)異常癥狀可能與之相關(guān)。

本病預(yù)后較差。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的中位總生存時(shí)間為7.5個(gè)月，5年生存率為6%[12]。本病標(biāo)準(zhǔn)化治療策略缺乏共識(shí)。目前，手術(shù)是主要且有效的治療方法[13]，尤其以孤立的、可切除的膽囊轉(zhuǎn)移瘤患者效果更佳。手術(shù)的治療目標(biāo)在于緩解異常癥狀，減少腫瘤并發(fā)癥和提高總體生存率。Dong等[14]報(bào)道，病變局限于膽囊內(nèi)的患者行手術(shù)治療，1年生存率為100%；而未切除的多病灶轉(zhuǎn)移患者，1年生存率為0%。Katz等[15]報(bào)道9例本病患者，行手術(shù)治療后，其異常癥狀均不同程度緩解，生存期得以延長(zhǎng)。此外，即便對(duì)于廣泛轉(zhuǎn)移的患者，仍受益于姑息性膽囊切除術(shù)[16]。其中手術(shù)的時(shí)機(jī)、切除的范圍以及腹腔鏡的應(yīng)用與否仍有爭(zhēng)議[13]。參考既往文獻(xiàn)及結(jié)合本例體會(huì)，筆者認(rèn)為，既往曾患惡性黑色素瘤者，一旦考慮本病存在，病情可耐受情況下，應(yīng)盡早行手術(shù)治療。其次，該病術(shù)前診斷困難、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移迅速、瘤體易在腔內(nèi)生長(zhǎng)等特點(diǎn)[17]，術(shù)中行單一的膽囊切除術(shù)已經(jīng)足夠，不必額外擴(kuò)大手術(shù)范圍。特別是本病確診后，更應(yīng)詳細(xì)追溯相關(guān)病史、仔細(xì)查體尋找有無(wú)其他轉(zhuǎn)移灶；必要時(shí)可行其他部位影像學(xué)檢查或PET-CT，以探查潛在的微小病灶。針對(duì)原病灶的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況，及時(shí)采取手術(shù)等治療措施。本病應(yīng)用腹腔鏡切除膽囊，部分學(xué)者[16,18]持有保留意見(jiàn)。其原因在于，腔鏡下難以直觀觸摸腹腔內(nèi)臟器、腸管及淋巴結(jié)等可疑轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)會(huì)造成穿刺孔處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。但開腹的腹壁切口同樣有此類風(fēng)險(xiǎn)[19]，直接探查轉(zhuǎn)移灶依賴于術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)。Seelig[20]與Kohler 等[21]各報(bào)道1例，行腹腔鏡切除膽囊均未發(fā)生穿刺孔處復(fù)發(fā)?？紤]為術(shù)中標(biāo)本袋的使用，降低了上述風(fēng)險(xiǎn)。鑒于腹腔鏡具有多角度探查病灶、避免粘連、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于本病是一種更好的選擇。其他治療方法如放療、化療和免疫治療等，效果尚不明確?；谔囟?biāo)記物的個(gè)性化治療，已逐步成為本病研究熱點(diǎn)[22]。該患者確診惡性黑色素瘤3年后，僅發(fā)生膽囊轉(zhuǎn)移病灶而未見(jiàn)其他轉(zhuǎn)移征象，這與當(dāng)時(shí)手術(shù)效果、化療療效及患者體質(zhì)有一定的關(guān)系。

該病術(shù)前診斷困難，易誤診，侵襲力、轉(zhuǎn)移性強(qiáng)，惡性程度高，預(yù)后差。手術(shù)治療可以有效緩解異常癥狀，甚至延長(zhǎng)生存期。對(duì)于既往曾患惡性黑色素瘤病史者，應(yīng)警惕本病發(fā)生。