唑來膦酸對老年女性骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的療效分析

鐘杰林，蔡 迎，金成浩，蘇嘯天

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性骨病，中老年婦女是其主要發(fā)病人群，在我國60歲以上女性發(fā)病率高達(dá)56%左右[1]。骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)以腰背疼痛、身長縮短、駝背及骨折為主，其中椎體壓縮性骨折是老年女性骨質(zhì)疏松癥的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量[2]。近年來，隨著骨微創(chuàng)技術(shù)的快速發(fā)展，臨床對骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的治療也有了更多選擇，經(jīng)皮椎體成形術(shù)就是較為成功的一種微創(chuàng)治療方式，其臨床效果已得到諸多醫(yī)學(xué)研究的證實(shí)[3]。但骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折手術(shù)治療如果沒有更好的藥物治療配合，則會由于后期椎體高度的丟失，造成患者劇烈疼痛或相鄰椎體的再骨折[4]。唑來膦酸是第三代雙膦酸藥物，臨床用其預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松，均取得滿意療效。但該藥對于老年女性骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折經(jīng)皮椎體成形術(shù)后的遠(yuǎn)期療效及對疼痛的影響，相關(guān)研究較少。為有助于臨床對該病手術(shù)后的治療藥物選擇，本研究著重觀察唑來膦酸配合手術(shù)治療對骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折患者術(shù)后中遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的影響，為臨床正確判斷患者術(shù)后的骨代謝狀態(tài)，了解病情進(jìn)展，以便更好的采取干預(yù)措施，提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年6月天津市泰達(dá)醫(yī)院收治的老年女性骨質(zhì)疏松性壓縮性骨折患者100例為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組和對照組，每組50例。觀察組年齡60～80歲，平均（64.2±10.2）歲，平均絕經(jīng)年齡（47.4±3.9）歲；平均身高（156.9±6.2）cm，平均體重（58.1±11.8）kg；單個椎體壓縮骨折29例，兩個椎體壓縮骨折17例，三個椎體壓縮骨折4例；骨質(zhì)疏松病程3～22年，平均（6.3±2.4）年；椎體壓縮性骨折病程1～4 d，平均（2.1±0.6）d；對照組年齡60～81歲，平均（66.3±9.9）歲，平均絕經(jīng)年齡（47.7±4.2） 歲；平均身高（157.2±5.9）cm，平均體質(zhì)量（57.9±12.1）kg；單個椎體壓縮骨折31例，兩個椎體壓縮骨折16例，三個椎體壓縮骨折3例；骨質(zhì)疏松病程4～25年，平均（6.4±2.5）年；椎體壓縮性骨折病程1～5 d，平均（2.0±0.5）d。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)（第二稿）》中骨質(zhì)疏松診斷相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)CT或MRI檢查證實(shí)，為骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折確診病例；（2）年齡≥60歲；（3）無神經(jīng)脊髓損傷或椎管占位；（4）椎體骨折為新鮮骨折，有明確外傷史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或合并腫瘤、嚴(yán)重心血管疾病患者；（2）繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患者；（3）有過服用影響骨代謝藥物患者；（4）其他不符合本研究納入條件患者。尊重患者知情同意權(quán)力，治療前均進(jìn)行明確告知，簽訂知情同意協(xié)議書，自愿參加本研究，并經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)通過。兩組患者在年齡、病情、病程、身體狀況等一般資料上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均在入院48 h內(nèi)施行經(jīng)皮椎體成形術(shù)治療。治療方法：患者取俯臥位，確定椎體骨折位置后，采用利多卡音行逐層浸潤麻醉，麻醉成功，將穿刺針通過椎弓管進(jìn)入椎體，選擇合適位置在透視顯影下流入適量骨水泥，手術(shù)全程給予密切生命體征觀察，術(shù)后行相同護(hù)理和康復(fù)訓(xùn)練。

對照組術(shù)后給予鈣爾奇（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H09500029）600 mg/d，骨化三醇（青島正大海爾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030490）0.25 μg/d治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，給予唑來膦酸（揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041965）4 mg，用0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時間≥15 min，每年輸液1次。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后視覺模擬疼痛評分（VAS）和Oswestry功能障礙指數(shù)評分（Oswestry disability index，ODI）、骨密度（BMD）；骨代謝指標(biāo)如血清 25羥維生素D [(25-OH) D]、骨鈣素（BGP）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）；與疼痛相關(guān)因子如神經(jīng)生長因子（NGF）、前列腺素E2（PGE2）、神經(jīng)肽Y（NPY）等指標(biāo)水平變化。（1）VAS評分方法：將疼痛程度用0～10共11個數(shù)字表示，患者根據(jù)自己疼痛程度挑選一個數(shù)字來對應(yīng)，0表示無痛，10表示無法忍受的劇烈疼痛；（2）ODI評分方法：應(yīng)用ODI功能障礙指數(shù)問卷表，問卷表共設(shè)10個問題，總分100分，分?jǐn)?shù)越高，說明功能障礙越嚴(yán)重；（3）BMD測量辦法：采用雙能X射線測量儀（美國Madison公司，型號Dpx-MD型）測量患者治療前后腰椎正位（L2-4）和右股骨徑的骨密度，每部位測量2次取平均值；（4）骨代謝指標(biāo)檢測方法：抽取患者治療前后空腹靜脈血，分離血清，應(yīng)用羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測（25-OH）D，應(yīng)用放射免疫法檢測BGP，應(yīng)用ALISEI全自動酶免分析儀檢測BALP；（5）疼痛相關(guān)因子采用ELISA法測定，檢測試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS14.0統(tǒng)計學(xué)軟件，對符合正態(tài)分布計量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本雙側(cè)t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后VAS、ODI評分比較 治療前兩組VAS和ODI評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3 d、12個月兩組VAS和ODI評分均較治療前明顯降低，觀察組治療后12個月評分明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后BMD水平比較 兩組治療前BMD水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療12個月后觀察組較治療前有明顯改善（P＜0.05），對照組較治療前改善不明顯（P＞0.05），兩組治療12個月后BMD水平比較，觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后BMD水平比較

2.3 兩組治療前后骨代謝水平比較 治療前兩組血清（25-OH）D、BGP、BALP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后12個月，兩組上述指標(biāo)水平較治療前均有明顯改善（P＜0.05），觀察組改善幅度較大，（25-OH）D水平明顯高于對照組，BGP、BALP水平明顯低于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后骨代謝水平比較

2.4 兩組治療前后疼痛相關(guān)因子比較 兩組治療前NGF、PGE2、NPY水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后12個月，兩組以上指標(biāo)較治療前均有明顯改善（P＜0.05）；觀察組改善幅度較大，治療后疼痛相關(guān)因子各指標(biāo)均明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后疼痛相關(guān)因子水平比較

2.5 隨訪 兩組治療12個月后隨訪，完成隨訪患者96例（96%）。觀察組1例因出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)退出研究，完成隨訪49例（98%）；對照組因2例出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，1例在隨訪期間服用影響骨代謝藥物退出研究，共完成隨訪47例（94%）。

3 討論

老年女性骨質(zhì)疏松患者由于骨密度和骨強(qiáng)度的顯著降低，往往低能量創(chuàng)傷即可導(dǎo)致椎體壓縮性骨折[6]，對于不伴有神經(jīng)損傷的痛性壓縮性骨折，經(jīng)皮椎體成形術(shù)能夠迅速、有效緩解疼痛，提高患者生活質(zhì)量，與傳統(tǒng)保守治療比較，優(yōu)勢非常明顯[7]。謝煒星等[8]研究證實(shí)，骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折患者行經(jīng)皮椎體成形術(shù)后，其VAS評分和O' Brien活動能力評分均得到明顯改善。本研究結(jié)果顯示，選取對象在行椎體成形術(shù)后3 d測試，VAS和ODI評分較治療前顯著下降，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明經(jīng)皮椎體成形術(shù)具有明顯的改善患者生活質(zhì)量作用，和以上研究結(jié)果相似。

雖然經(jīng)皮椎體成形術(shù)對老年女性骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的治療效果明顯，但如果骨質(zhì)疏松癥狀得不到有效改善，就會因椎體的高度丟失或相鄰椎體再骨折影響后期療效[9]。因此，給予相應(yīng)抗骨質(zhì)疏松藥物配合經(jīng)皮椎體成形術(shù)治療，對改善本病患者遠(yuǎn)期療效意義重大。

在長期的臨床實(shí)踐中，雙磷酸鹽藥物因具有明顯抑制破骨細(xì)胞的活性及合成，控制致疼因子及炎性介質(zhì)的釋放的作用，被廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療。唑來膦酸做為第三代雙磷酸鹽藥物，其抑制骨吸收的能力更強(qiáng)。Melika等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，一年注射一次唑來膦酸的骨質(zhì)疏松患者，可以使以后任何形式的骨折風(fēng)險降低35%。覃裕等[11]研究證實(shí)，唑來膦酸有更好的修復(fù)溶骨性病灶，緩解骨吸收和骨丟失，增加骨量，提高BMD的作用。

BMD是檢測骨質(zhì)疏松的重要指標(biāo)，無論男性還是女性，BMD都是十分重要的骨折危險因素。在高齡患者中，BMD值每降低1個標(biāo)準(zhǔn)差，男性骨質(zhì)疏松性骨折的危險性增加1.41倍，女性將增加1.38倍。BMD值越小，預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折的作用越大[12]。

骨質(zhì)疏松癥是以單位體積內(nèi)骨組織量的減少為特點(diǎn)的代謝性骨病。在不停的骨細(xì)胞代謝中，血清（25-OH）D、BGP、BALP作為檢測骨代謝水平的指標(biāo)，其本身在保持骨平衡中均發(fā)揮著重要作用[13]。（25-OH）D通過調(diào)節(jié)甲狀旁腺素和成纖維細(xì)胞生長因子23的分泌，來維持體內(nèi)骨礦平衡和骨形成，其水平可直接做為維生素D的營養(yǎng)指標(biāo)，判斷骨質(zhì)疏松性骨折的可能性[14]。血清BGP由成骨細(xì)胞分泌，能夠反映新形成的成骨細(xì)胞活動狀態(tài)，其水平下降，提示成骨細(xì)胞活性減弱，細(xì)胞合成活動停止，胞漿減少，成為骨細(xì)胞[15]。BALP主要由成骨細(xì)胞合成，其水平上升，說明成骨細(xì)胞活躍，當(dāng)BALP水平高于300 U/L時，基本可以判定維生素D缺乏和鈣營養(yǎng)不良[16]。

壽張軒等[17]研究證實(shí)，高齡女性骨質(zhì)疏松患者應(yīng)用唑來膦酸治療12個月后，患者BMD和血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平較治療前均有明顯改善，且用藥安全可靠。本研究在治療后12個月觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組D（25-OH）D、BGP、BALP水平明顯優(yōu)于對照組，說明配合手術(shù)治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折，唑來膦酸較鈣劑及維生素D等常規(guī)藥物具有更好的治療效果。這主要是因?yàn)檫騺盱⑺嶙鰹榈谌p膦酸藥物，具有極強(qiáng)的抑制骨吸收能力，不僅能夠?qū)墙M織產(chǎn)生特異性作用，更能夠在破骨細(xì)胞的周圍選擇性聚集，抑制破骨細(xì)胞的活性及合成，并促使其凋亡，以起到減少破骨細(xì)胞數(shù)量，增加BMD，緩解骨痛的作用[18]。

對于老年女性骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的遠(yuǎn)期影響，疼痛是一個主要因素。NGF在其中發(fā)揮了重要作用。NGF 不僅可促進(jìn)交感及感覺神經(jīng)纖維增殖修復(fù)，炎性細(xì)胞聚集，擴(kuò)大炎性反應(yīng)。還可以通過增加傷害感受器數(shù)目和敏感性，促進(jìn)致痛物質(zhì)釋放，參與并加重疼痛及痛覺過敏程度[19]。唑來膦酸主要作用于成骨細(xì)胞，能夠有效抑制破骨細(xì)胞對成骨細(xì)胞的刺激，并通過控制致疼因子及炎性介質(zhì)的釋放，抑制疼痛因子與受體結(jié)合及受體的自磷酸化作用，達(dá)到減輕疼痛的目的。周仕國等[20]研究證實(shí)，唑來膦酸有助于改善老年骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折患者術(shù)后BMD和骨代謝，降低VAS評分。本研究中，唑來膦酸治療12個月后， VAS疼痛評分及NGF、PGE2、NPY水平較常規(guī)藥物治療有明顯改善，說明唑來膦酸配合手術(shù)治療老年女性骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折，具有更好的遠(yuǎn)期療效。研究結(jié)果與與國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果相似[21]。

綜上，唑來膦酸治療老年女性骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折，能明顯提高遠(yuǎn)期治療效果，改善患者生活質(zhì)量，可做為主要治療藥物推廣應(yīng)用。由于本研究選取樣本量較小，且未采用雙盲法進(jìn)行試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，受主觀因素影響，研究結(jié)果可能存在一定偏差，當(dāng)在以后的研究中，克服以上不利因素，以取得更精確的研究結(jié)果。