不同新輔助化療方案治療結(jié)腸癌臨床對照觀察研究

鄧海山，徐小平，杭 天，鄧 超，胡水根

結(jié)腸癌早期可無任何癥狀，臨床確診病例多為TNM II期或III期，無法單純手術(shù)治療。早年美國發(fā)布的對于II期、III期患者術(shù)后輔助化療的治療共識[1]，認為術(shù)后輔助化療可以明顯提高結(jié)腸癌的治療有效率及延長無病生存期。一些學者從術(shù)后輔助化療的經(jīng)驗總結(jié)中，提出新輔助化療概念[2-3]。進一步研究證實，新輔助化療能顯著提高病理學完全緩解幾率。5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合甲酰四氫葉酸（LV）是新輔助化療中治療局部進展期結(jié)腸癌的基礎，但具有較高的腸道毒性、削弱腸道抵抗力等缺陷。替吉奧是5-FU前體，易經(jīng)胃腸吸收，經(jīng)代謝后能在肝內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU，因而較傳統(tǒng)藥物相比具有更低的毒性，且更安全。目前國外已有相關研究證實，替吉奧用于結(jié)腸癌術(shù)前輔助化療的有效性[4-5]，但國內(nèi)仍缺乏相關研究。該研究收集本院2010年—2013年確診結(jié)腸癌患者42例，通過隨機對照實驗，分析替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑術(shù)前化療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組共42例，男22例，女20例；平均年齡（53.02±6.78）歲。通過病理檢查確診為結(jié)腸癌，其中腺癌30例（高分化11例，中分化9例，低分化10例），黏液腺癌12例?；熐昂褪中g(shù)前均行CT或MRI檢查，確定腫瘤大小并證實均無肝臟轉(zhuǎn)移。腫瘤大小19～34 mm[(26.19±3.60) mm]。TNM 分 期 II期 31例，III期11例。化療前肝腎功能均在參考值范圍內(nèi)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）活組織檢查明確的結(jié)腸腺癌。（2）可切除的T3或不能切除的T4腫瘤，伴或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（3）任何T階段腫瘤伴有如超聲內(nèi)鏡或者CT證實的骨盆淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)。（4）世界健康組織評分0～2分，年齡≤80歲。（5）足夠的骨髓功能（淋巴細胞計數(shù)≥ 4000/μL，血小板計數(shù)≥100 000/μL），肝腎功能基本正常。排除標準：（1）有其他惡性腫瘤。（2）有骨盆部位的化療史。（3）有其他放療禁忌證。

1.3 分組 按照隨機原則分為治療組和對照組，其中治療組23例（II期17例，III期6例），對照組19例（II期14例，III期5例）。一般資料經(jīng)統(tǒng)計學分析，符合均一性。

1.4 治療方法 實驗組：靜脈滴注奧沙利鉑100 mg/m2；替吉奧40 mg/m2口服2周，停1周。術(shù)前化療2周期。新輔助化療完成后2周行手術(shù)治療，根據(jù)腫瘤位置和分期采用不同的開放術(shù)式（首選相應結(jié)腸腸腸袢及其系膜的切除加區(qū)域淋巴結(jié)清掃，例如左半結(jié)腸切除、右半結(jié)腸切除術(shù)及橫結(jié)腸、乙狀結(jié)腸切除術(shù)）。術(shù)后2周開始，追加4個周期的化療。

對照組：靜脈滴注奧沙利鉑100 mg/m2；FL（5-FU 3 g/m2、甲酰四氫葉酸400 mg/m2） 2周，停1周。術(shù)前化療2周期。術(shù)前新輔助化療完成后2周行手術(shù)治療，根據(jù)腫瘤位置和分期采用不同的開放術(shù)式（首選相應結(jié)腸腸腸袢及其系膜的切除加區(qū)域淋巴結(jié)清掃，例如左半結(jié)腸切除、右半結(jié)腸切除術(shù)及橫結(jié)腸、乙狀結(jié)腸切除術(shù)）。術(shù)后2周開始，追加4個周期的化療。

1.5 觀察指標 （1）采用腫瘤化療藥物不良反應處理預案所列條目，觀察評價不良反應。（2）化療前后影像學瘤體直徑變化。（3）手術(shù)時間、術(shù)中出血量。（4）實體腫瘤療效評價標準RECIST（1.1版），目標灶完全緩解：所有目標病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)（無論是否為目標病灶）的短軸值必須＜10 mm；目標灶部分緩解：以臨界半徑的總和為參照，所有目標病灶半徑的總和至少減小30%；疾病進展：以所研究（目標病灶半徑）的總和最小值為參照（包括最小值等于臨界值的情況），所有目標病灶半徑的總和至少增加20%，另外，半徑總和增加的絕對值還必須大于5 mm（出現(xiàn)新的病灶也可認為是惡化）；疾病穩(wěn)定：以所研究（目標病灶半徑）的總和最小值為參照，既達不到緩減標準、也達不到惡化標準者。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。

2 結(jié)果

2.1 化療反應 兩組不良反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制，惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)（治療組5例，對照組7例）、局部色素沉著（治療組3例，對照組5例）。治療組經(jīng)新輔助化療，骨髓抑制、消化道反應發(fā)生例數(shù)均少于對照組，兩組在脫發(fā)及色素沉著的發(fā)生例數(shù)無明顯統(tǒng)計學意義。均無泌尿系統(tǒng)毒性反應，無因不良反應中斷化療。見表1～2。

表1 兩組患者化療后骨髓抑制分度及相關指標情況

表2 兩組患者化療后消化道反應分級及相關癥狀狀況

2.2 手術(shù)指標 手術(shù)時間治療組90～120 min[(109.57±7.51) min]，對照組100～120 min [(111.58±5.63) min]。術(shù)中出血量治療組150～300 mL[(238.26±38.41) mL]，對照組170～300 mL [(241.05±43.21) mL]。術(shù)后均未發(fā)生感染。

2.3 影像學及病理 新輔助化療前治療組腫瘤直徑 20～32 mm（25.87±3.37） mm，對照組 19～34 mm（26.58±3.83） mm。化療后治療組腫瘤直徑15～22 mm（17.22±2.41） mm，對照組 18～30 mm（23.00±3.26） mm。經(jīng)新輔助化療，兩組瘤體均較化療前縮小，且具有統(tǒng)計學意義，證實經(jīng)新輔助化療后對于縮小瘤體有效，見表3，兩組新輔助化療前后瘤體縮小程度對比具有統(tǒng)計學意義，可認為奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧用于新輔助化療效果優(yōu)于奧沙利鉑聯(lián)合FL。病理均顯示腫瘤細胞有不同程度壞死。RECIST評價中目標灶部分緩解率為：78% 對照組為：52%，也證實治療組較對照組效果更顯著，見表4。

表3 兩組化療前后腫瘤直徑比較

表4 兩組RECIST評價比較

2.4 隨訪 通過3年隨訪，治療組3例復發(fā)，1例轉(zhuǎn)移。對照組7例術(shù)后復發(fā)，3例轉(zhuǎn)移。治療組復發(fā)率及轉(zhuǎn)移率低于對照組。

3 討論

3.1 研究基礎 術(shù)前新輔助化療對于結(jié)腸癌預后具有重要的意義。許多臨床研究證實，術(shù)前新輔助化療能增加手術(shù)切除率，降低復發(fā)及轉(zhuǎn)移率，改善預后[6]。同時術(shù)前化療能有效削弱腫瘤細胞活性減輕組織反應性水腫，使腫瘤降期，爭取手術(shù)時機及減少因手術(shù)而造成的醫(yī)源性播散[7-8]。5-FU聯(lián)合LV是目前治療局部進展期結(jié)腸癌的基石。其中FU是DNA/RNA合成抑制劑,在腫瘤細胞中通過抑制胸苷酸合成酶而干擾核苷酸合成，對于腫瘤的抑制作用是明確的。但具有較強的副反應如脫發(fā)、局部色素沉著、骨髓抑制、消化道反應等，患者往往會因為無法耐受化療副作用而放棄治療。治療組中替吉奧由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種成分以1∶0.4∶1的摩爾比組成復方，替加氟在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶；吉美嘧啶選擇性可逆抑制存在于肝臟的5-FU分解代謝酶，從而提高來自替加氟的5-FU的濃度；奧替拉西鉀口服后分布于胃腸道，可選擇性可逆抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，從而選擇性抑制5-FU轉(zhuǎn)化為5-氟核苷酸，從而在不影響5-FU抗腫瘤活性的同時減輕胃腸道毒副反應，對照組中甲酰四氫葉酸增加5-氟尿嘧啶的濃度，并可能增強其毒性，而替吉奧本身藥物配比能自體增加藥物濃度，故治療組中無需另加甲酰四氫葉酸。一項關于替吉奧及FU療效對比的大樣本研究結(jié)果也表明，替吉奧較FU而言，發(fā)生急性血液系統(tǒng)毒性的幾率更低。同時該項實驗的病理學研究指出，替吉奧組較FU組的腫瘤降期效果更明顯[9]。國內(nèi)一項關于奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧作用于晚期結(jié)腸癌患者的臨床療效及安全性的研究表明，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧能明顯降低患者血清CEA、AFP、CA19-9及TK1水平，從而取得較好的臨床療效，且不良反應較小，具有較高的安全性[10]。

3.2 本實驗研究結(jié)果 在本研究中，我們也觀察到，治療組產(chǎn)生化療后產(chǎn)生骨髓抑制及消化道不良反應的發(fā)生例數(shù)較對照組少且具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組經(jīng)化療后腫瘤瘤體縮小更明顯同時縮小程度有明顯差異（P＜0.001），目標灶部分緩解率較對照組高（治療組78%，對照組52%）。對于新輔助治療，不少學者提出質(zhì)疑，尤其是因新輔助化療而導致的一些不利因素，例如因新輔助化療所導致的骨髓抑制對術(shù)中出血及手術(shù)感染的影響。在本研究中，兩組總手術(shù)時間及術(shù)中出血量并無統(tǒng)計學意義（P＞0.001）。而不同骨髓抑制級別間的手術(shù)時間、術(shù)中出血量及復發(fā)率、轉(zhuǎn)移率的分析，因缺乏樣本而無法進一步探究。

3.3 結(jié)論 目前新輔助化療已逐步應用于臨床中，許多不同的配伍方案也在探索及驗證中，結(jié)合個性化、個體化的術(shù)前及術(shù)后化療方案，將使結(jié)腸癌治療效果進一步提高。本研究證實，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧用于新輔助化療，在減少骨髓抑制、消化道反應發(fā)生率及降期效果上，優(yōu)于奧沙利鉑聯(lián)合FL，可以作為一種新輔助治療的配伍方案。