恩替卡韋聯(lián)合干擾素對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化患者炎癥標(biāo)志物表達(dá)的影響

郝艷爽 喬桂蓮 何從容 李艷芬 王金紅

（1 冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院內(nèi)三科，河北 邯鄲 056200；2 張家口市下花園區(qū)醫(yī)院藥劑科，河北 張家口 075300）

慢性乙型肝炎肝纖維化是一個(gè)由多種細(xì)胞和因子共同參與的動(dòng)態(tài)過(guò)程，其中肝星形細(xì)胞（HSCs）的激活是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，而有效的控制各種炎性因子及炎性細(xì)胞是將活化的HSCs轉(zhuǎn)變?yōu)殪o息狀態(tài)并治療肝纖維化的關(guān)鍵[1]。IL-1β、IL-4及IL-12均在多環(huán)節(jié)參與了肝纖維化的過(guò)程。本研究采用恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者，以恩替卡韋單獨(dú)治療為對(duì)照，通過(guò)對(duì)比兩組患者治療

2.2 卡氏評(píng)分值情況、生存質(zhì)量水平：治療前對(duì)照組卡氏評(píng)分值情況、生存質(zhì)量水平分別是（71.13±2.95）分和（76.21±2.10）分，治療組卡氏評(píng)分值情況、生存質(zhì)量水平分別是（71.13±2.92）分和（76.13±2.44）分。治療后對(duì)照組卡氏評(píng)分值情況、生存質(zhì)量水平分別是（75.13前后IL-1β、IL-4及IL-12表達(dá)情況，探討聯(lián)合治療對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化患者炎癥標(biāo)志物水平的影響。

表1 兩組患者一般資料比較

表3 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子表達(dá)比較（ng/L，±s）

表3 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子表達(dá)比較（ng/L，±s）

注：1)與同組治療前比較，P＜0.01；2)與對(duì)照組治療后比較，P＜0.01

組別 例數(shù) 觀察時(shí)間 IL-1β IL-4 IL-12對(duì)照組 36 治療前 72.63±11.07 57.93±12.06 232.62±35.59治療后 39.40±10.521) 39.15±10.541) 122.05±21.411)觀察組 36 治療前 71.93±12.11 58.62±14.33 232.90±33.48治療后 22.55±8.661) 2) 26.59±11.171) 2) 81.32±17.641) 2)

1 資料與方法

1.1 臨床標(biāo)本：選取2015年1月至2017年6月冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎并肝纖維化患者72例，其中男38例，女34例，年齡20～65 周歲，平均（41.53±9.62）歲，病程5～11年，平均（8.61±2.98）年。研究方案經(jīng)冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者及家屬知情同意，均簽署知情同意書。所有患者病情均符合2010 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)會(huì)分會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南》中制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]和乙型肝炎肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，無(wú)恩替卡韋和干擾素禁忌證。同時(shí)排除重疊其他病毒性肝病（如HAV、HCV、HEV）、酒精性肝病、藥物性肝病及肝硬化、肝癌患者；合并心腦血管、肺、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或腫瘤及精神異常患者；妊娠或哺乳期婦女；人類免疫缺陷病毒(HIV)陽(yáng)性以及近6個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑、抗病毒藥物、化療藥物治療的患者。72例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組36例。兩組間性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法：所有入選患者予以恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴，潤(rùn)眾）0.5 mg，1次/天，口服；觀察組患者在此基礎(chǔ)上予以聚乙二醇干擾素α-2b注射液（美國(guó)先靈葆雅公司生產(chǎn)，商品名：佩樂(lè)能）80 μg，1次/周，肌內(nèi)注射，連續(xù)治療48周。

1.3 檢查指標(biāo)和方法：所有患者分別于接受治療前（0周）和治療結(jié)束（48周）時(shí)分別采集空腹外周靜脈血5 mL，室溫條件下3000 r/min離心10 min，分離血清，置于-20℃冰箱中保存，備用。采用ELISA法測(cè)定患者血清細(xì)胞因子IL-1β、IL-4及IL-12水平（試劑盒由上海天呈科技有限公司提供）。采用肝穿刺活檢比較兩組肝纖維化評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。各計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s）表示，兩組間指標(biāo)比較采用兩兩t檢驗(yàn)，同組治療前后指標(biāo)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料：兩組間性別、年齡、病程、BMI等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 肝纖維化評(píng)分比較：治療前，兩組肝纖維化評(píng)分無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組肝纖維化評(píng)分均明顯降低，其中觀察組降低更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組細(xì)胞因子表達(dá)比較：治療前，兩組IL-1β、IL-4及IL-12水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組IL-1β、IL-4及IL-12水平均明顯降低，其中觀察組降低更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表2 肝纖維化評(píng)分比較（分，s）

表2 肝纖維化評(píng)分比較（分，s）

images/BZ_217_1281_939_2302_984.png對(duì)照組 36 11.93±4.72 5.05±1.33 8.42 ＜0.01觀察組 36 11.76±4.98 9.21±4.25 2.34 0.02 t值 0.15 5.61 P值 0.88 ＜0.01

3 討 論

肝纖維化的形成與肝臟受到損傷時(shí)，Kupffer細(xì)胞受刺激釋放大量炎性因子并趨化炎性細(xì)胞聚集于損傷部位，激活并刺激HSCs增殖和合成膠原有關(guān)[4]。目前認(rèn)為，HSCs的活化是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，炎性細(xì)胞和炎性因子的影響是刺激HSCs活化的重要因素。

慢性乙型肝炎肝纖維化是一個(gè)由IL-1β、IL-4、IL-12等多細(xì)胞因子多環(huán)節(jié)參與的炎性反應(yīng)性疾病。其中IL-1β具有刺激HSCs增生、誘導(dǎo)粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）合成、增強(qiáng)由TGF-β和IL-6 引發(fā)的Th17 反應(yīng)等多種生物學(xué)功能[5]。IL-12同樣可以促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生更多細(xì)胞因子參與炎性反應(yīng)。本研究采用恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療后患者肝纖維化評(píng)分及炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-4、IL-12水平均明顯降低，較單純采用恩替卡韋進(jìn)行治療的對(duì)照組患者臨床效果更為顯著。該結(jié)果表明，恩替卡韋聯(lián)合干擾素不僅具有顯著的抗纖維化作用，同時(shí)還對(duì)各種損傷因素刺激導(dǎo)致的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡、Th1/Th2免疫失衡等均具有一定的改善作用。Th1/Th2免疫平衡是維持機(jī)體正常免疫功能所必須的，而乙型肝炎病毒感染后，Th2細(xì)胞反應(yīng)更為活躍[6]。采用恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療后，主要由Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-4水平明顯下降，表明聯(lián)合治療可在抗病毒的基礎(chǔ)上一定程度恢復(fù)機(jī)體Th1型免疫反應(yīng)，抑制Th2型免疫反應(yīng)，對(duì)改善機(jī)體的免疫失衡具有一定的效果。