眼表疾病中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子—β1/Smads信號(hào)通路的研究進(jìn)展

王亞卉 李青松 符之瑄

[摘要] 眼表疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，其中角結(jié)膜細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）代謝失衡是其發(fā)病的重要原因之一。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）/Smads作為調(diào)控ECM產(chǎn)生、轉(zhuǎn)歸及代謝平衡的主要信號(hào)通路，參與了本病的發(fā)生發(fā)展。本文將主要從該通路與眼表疾病的關(guān)系方面做一綜述，以期為眼表疾病的治療提供新的依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）/Smads信號(hào)通路；眼表疾??；細(xì)胞外基質(zhì)

[中圖分類號(hào)] R777.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）05（a）-0050-05

[Abstract] The pathogenesis of ocular surface diseases is complex and diverse， among which the imbalance of ECM is one of the important causes. Transforming growth factor -β1 （TGF-β1）/Smads is involved in the development of the disease as a major signaling pathway regulating the production， outcome and metabolic balance of ECM. The relationship between this pathway and ocular surface diseases will be reviewed in this paper， which will provide a new basis for the treatment of ocular surface diseases.

[Key words] Transforming grouth facter-β1（TGF-β1）/Smads signaling pathway； Ocular surface disease； Extracellular matrix

正常視力的維持依賴于角結(jié)膜的透明度及形態(tài)規(guī)則，眼表疾病往往表現(xiàn)為角結(jié)膜結(jié)構(gòu)與功能的異常，研究認(rèn)為其與角結(jié)膜細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）代謝失衡有一定的關(guān)聯(lián)[1-2]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）/Smads是目前公認(rèn)的調(diào)控ECM代謝的相關(guān)信號(hào)通路，主要由TGF-β1、TGF-β1受體（TGFβR）、Smads蛋白及其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子組成。研究發(fā)現(xiàn)翼狀胬肉、干眼、圓錐角膜等眼表疾病的發(fā)生發(fā)展都與該通路密切相關(guān)，靶向調(diào)控該通路可能是一種新的治療思路與方法。

1 TGFβ1的生物學(xué)特性

TGF-β1是TGF-β超家族中的關(guān)鍵一員，其生物活性的發(fā)揮依賴于與TGFβR的特異性結(jié)合，主要表現(xiàn)為促進(jìn)損傷修復(fù)、抗炎、刺激成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞膠原基因mRNA水平表達(dá)增高以及促使成纖維細(xì)胞的分化、增殖等[3-4]。

2 Smads蛋白的特點(diǎn)

Smads蛋白是TGF-β1的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，根據(jù)其功能和特征的不同分為：受體調(diào)節(jié)型（R-Smads：Smad1、2、3、5及8）、共同型（Co-Smads：Smad4）和抑制型（Ⅰ-Smads：Smad6、7）[5]。R-Smads主要與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶結(jié)合，并被其激活，Co-Smads與活化的R-Smads結(jié)合形成復(fù)合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中，Ⅰ-Smads則通過(guò)抑制R-Smads的磷酸化，阻斷信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[5]。

3 TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

3.1 TGF-β1的激活

TGF-β1在體內(nèi)以三種非活性的形式存在，即與非活性相關(guān)肽（LAP）形成小的非活性復(fù)合物、與LAP、TGF-β結(jié)合蛋白（LTBP）形成大的非活性復(fù)合物以及與蛋白酶抑制物α2巨球蛋白（α2-M）結(jié)合形成的TGF-β1/α2-M[6]。其常見(jiàn)激活方式有共價(jià)鍵的斷裂或修復(fù)、TGF-β1的酶解激活以及整合素、糖基化、基質(zhì)金屬蛋白酶也可激活TGF-β1[6]。

3.2 Smads介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

下游介質(zhì)（Smad2、3）的激活是TGF-β1發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵，活化后的TGF-β1首先與TGFβRⅡ結(jié)合而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，隨后，TGF-β1激活TGFβRⅠ激酶，導(dǎo)致Smad2、3的磷酸化，活化后的Smad2、3與Smad4形成復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄（圖1）[7]。Smad7則通過(guò)抑制Smad2、3磷酸化來(lái)阻斷TGF-β1信號(hào)的過(guò)度激活，從而調(diào)控ECM的代謝平衡（圖1）[8]。

3.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子調(diào)控

TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受SARA、STRAP及PTD等相關(guān)分子的調(diào)控，其中SARA通過(guò)促使R-Smads與TGFβRⅠ結(jié)合而發(fā)揮正性調(diào)節(jié)作用，相反，STRAP則下調(diào)TGF-β1的生物學(xué)作用[9]。PTD調(diào)節(jié)Smad2的磷酸化，并促進(jìn)Smad2與Smad4的結(jié)合[10]。

3.4 核內(nèi)靶基因轉(zhuǎn)錄的分子調(diào)控

活化的Smads復(fù)合物在細(xì)胞核內(nèi)積聚，同時(shí)招募轉(zhuǎn)錄激活因子（CBP、p300等）和轉(zhuǎn)錄抑制因子（SnoN等）參與靶基因轉(zhuǎn)錄[11]。其中p300、CBP的高表達(dá)促進(jìn)Smads蛋白的激活，SnoN則通過(guò)與Smads蛋白復(fù)合物相互作用抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[11]。

3.5 與其他信號(hào)通路的交叉

TGF-β1/Smads信號(hào)通路與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）超家族相互交叉影響，其中p38MAPK、c-Jun末端激酶（JNK）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）三者都可以促進(jìn)Smad2、3的磷酸化（圖1）[12]，阻滯P38MAPK通路可抑制Smad3的激活和表達(dá)[13]。Jeon等[14]發(fā)現(xiàn)小分子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ配體通過(guò)阻斷TGF-β1誘導(dǎo)下p38MAPK的磷酸化抑制Smads通路的激活，為角膜纖維化的治療開(kāi)辟了新的道路。

4 TGF-β1/smads信號(hào)通路與眼表疾病

4.1 翼狀胬肉

翼狀胬肉是一種纖維化疾病，病變侵入角膜并覆蓋視覺(jué)軸，導(dǎo)致不規(guī)則的角膜散光，最終失明。研究[15]認(rèn)為其與紫外線輻射、免疫學(xué)機(jī)制及細(xì)胞調(diào)亡與異常增生等有關(guān)，其中紫外線輻射是主要的致病因素。本病目前主要采取手術(shù)切除，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)88%[16]。翼狀胬肉組織中TGF-β1及Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)明顯增多[17-18]，該病與TGF-β1/Smads通路功能紊亂密切相關(guān)，通過(guò)下調(diào)TGF-β1的表達(dá)或補(bǔ)充Smad4可重建TGF-β1/smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[19]，除此之外，Smad3在翼狀胬肉組織中高表達(dá)，抑制Smad3可能對(duì)治療該病術(shù)后復(fù)發(fā)有效[20]。在藥物治療方面，迷迭香酸能夠通過(guò)降低翼狀胬肉上皮細(xì)胞的細(xì)胞活力、減少Ⅰ型膠原蛋白的產(chǎn)生和下調(diào)TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)改善翼狀胬肉上皮細(xì)胞的纖維化[21]。綜上，靶向調(diào)控TGF-β1/Smads通路可為治療原發(fā)性及術(shù)后復(fù)發(fā)性翼狀胬肉提供一種有效的方法。

4.2 干眼

干眼的發(fā)病病因復(fù)雜多樣，結(jié)膜杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白維持眼表微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，若杯狀細(xì)胞數(shù)量減少或分化受阻都會(huì)導(dǎo)致干眼[22]。SPDEF調(diào)控結(jié)膜杯狀細(xì)胞的分化、增殖，研究發(fā)現(xiàn)條件性敲除K14細(xì)胞中TβRⅡ后眼表上皮細(xì)胞異常增生以及杯狀細(xì)胞數(shù)量增加，同時(shí)SPDEF表達(dá)也出現(xiàn)增加，這證明TGF-β1/Smads信號(hào)通路在結(jié)膜內(nèi)限制杯狀細(xì)胞增殖，其主要機(jī)制為p-Smad2、3與Smad4復(fù)合物結(jié)合到SPDEF啟動(dòng)子上阻止其轉(zhuǎn)錄[23]。干眼的發(fā)生還與淚腺細(xì)胞、結(jié)膜上皮細(xì)胞、角膜上皮細(xì)胞的凋亡有著重要關(guān)系[24-25]，且TGF-β1在角膜上皮、角膜緣上皮、結(jié)膜基質(zhì)層中廣泛表達(dá)[26-27]。因此，該通路在調(diào)控干眼的發(fā)生發(fā)展方面可做進(jìn)一步探索。

4.3 結(jié)膜松弛癥

結(jié)膜松弛癥（conjunctivochalasis，CCh）的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)其與炎性反應(yīng)有關(guān)，炎性因子的高表達(dá)激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解，從而加重結(jié)膜松弛[28-29]，具體表現(xiàn)為MMP-1、3的增加以及Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白比例的失衡[30]。西醫(yī)目前主要采取手術(shù)切除，在中藥治療方面發(fā)現(xiàn)杞精明目湯能夠下調(diào)CCh成纖維細(xì)胞MMP-1、3的表達(dá)[31]，且進(jìn)一步研究認(rèn)為該復(fù)方能夠下調(diào)MAPK信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而為中藥靶向治療CCh提供了新的思路與方法[32]。ECM代謝失衡是CCh主要的發(fā)病機(jī)制之一，CCh的發(fā)生是否受TGF-β1/Smads信號(hào)通路的調(diào)控，值得進(jìn)一步研究，可為本病的治療提供新的理論基礎(chǔ)。

4.4 角膜疾病

角膜是重要的屈光間質(zhì)，角膜纖維化形成的特征在于肌成纖維細(xì)胞的出現(xiàn)和ECM的過(guò)度沉積，TGF-β1/Smads信號(hào)通路是調(diào)節(jié)角膜纖維化的常見(jiàn)途徑[33-34]。在基因水平上抑制角膜纖維化是目前最有效的方法，Gupta等[35]發(fā)現(xiàn)AAV5-Smad7在兔角膜上單一局部應(yīng)用后，角膜混濁和角膜纖維化的顯著減少。

4.4.1 角膜營(yíng)養(yǎng)不良 角膜營(yíng)養(yǎng)不良（corneal dystrophy，CDs）常常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性角膜糜爛和視力損害。CDs的標(biāo)志是TGF-β1誘導(dǎo)的基因蛋白（TGFBIp）在角膜基質(zhì)中呈年齡相關(guān)性漸進(jìn)性累積，最終導(dǎo)致角膜透明度破壞，視力受損[36-37]。本病是一種基因病變，臨床上缺乏有效的治療藥物，目前認(rèn)為鋰能夠抑制CDsp-Smad3的表達(dá)[38]，曲尼司特顆粒能夠通過(guò)抑制角膜成纖維細(xì)胞TGFBIp的表達(dá)來(lái)抑制TGF-β1信號(hào)，從而抑制p-Smad2/Smad3的表達(dá)，延緩角膜混濁的發(fā)生[39]，但二者的具體療效尚待進(jìn)一步研究。手術(shù)干預(yù)是目前主要的治療方法，但不是一勞永逸的方法，如何在基因水平上研發(fā)藥物靶向治療本病，則需要眼科研究者的深入探索。

4.4.2 圓錐角膜 圓錐角膜（keratoconus，KC）是一種遺傳性角膜變薄性疾病，其特點(diǎn)是由于角膜結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致角膜完整性喪失和視力下降[40]。研究發(fā)現(xiàn)KC中Smad6、7顯著下調(diào)[41]。在基因水平上，TGF-β1信號(hào)通路的激活誘導(dǎo)TGFBIp發(fā)生改變，從而誘導(dǎo)膠原蛋白、層粘連蛋白、纖連蛋白及蛋白多糖的黏附[42]。目前沒(méi)有徹底治療KC的方法，Sharif等[43]發(fā)現(xiàn)角膜交聯(lián)術(shù)后抑制性因子Smad6、7的表達(dá)明顯降低，因此靶向調(diào)控TGF-β1/Smads信號(hào)通路可能對(duì)治療KC有效。

5 小結(jié)與展望

正常的眼表結(jié)構(gòu)與功能是獲得良好視覺(jué)質(zhì)量的前提條件，角結(jié)膜的形態(tài)是否規(guī)則與眼表疾病的發(fā)生密切相關(guān)，ECM作為細(xì)胞之間的機(jī)械支持和連接結(jié)構(gòu)，參與細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞，因此調(diào)控角結(jié)膜ECM代謝平衡是治療眼表疾病的關(guān)鍵。綜上所述，靶向調(diào)控TGF-β1/smads信號(hào)通路可能對(duì)治療眼表疾病有一定療效，但目前對(duì)其作用機(jī)制研究尚少，有待進(jìn)一步探索，以為眼表疾病的治療開(kāi)拓新的思路與方法。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Petroll WM，Kivanany PB，Hagenasr D，et al. Corneal Fibroblast Migration Patterns During Intrastromal Wound Healing Correlate With ECM Structure and Alignment [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2015，56（12）：7352-7361.

[2] 黎樂(lè)平，康紅花，馬明洋，等.細(xì)胞外基質(zhì)膠羊膜棒的生物學(xué)特性及其在雌兔干眼中的應(yīng)用[J].眼科新進(jìn)展，2018，38（8）：709-714.

[3] Anna B，Marcin D，NikolaosGF. TGF-β signaling in fibrosis [J]. Growth Factors，2011，29（5）：196-202.

[4] Xu F，Liu C，Zhou D，et al. TGF/SMAD Pathways and Its Regulation in Hepatic Fibrosis [J]. J Histochem Cytochem，2016，64（3）：157-167.

[5] Macias MJ，Martinmalpartida P，Massague J. Structural determinants of Smad function in TGF-β signaling [J]. Trends Biochem Sci，2015，40（6）：296-308.

[6] Mu D，Cambier S，F(xiàn)jellbirkeland L，et al. The integrin alpha（v）beta8 mediates epithelial homeostasis through MT1-MMP-dependent activation of TGF-beta1 [J]. J Cell Biol，2002，157（3）：493-507.

[7] Budi EH，Duan D，Derrick R. Transforming Growth Factor-β Receptors and Smads：Regulatory Complexity and Functional Versatility [J]. Trends Cell Biol，2017，27（9）：658-672.

[8] Yan XH，Chen YG. Smad7：not only a regulator，but also a cross-talk mediator of TGF-β signalling [J]. Biochem J，2011，434（1）：1-10.

[9] Xu P，Liu J，Derynck R. Post-translational regulation of TGF-β receptor and Smad signaling [J]. Febs Lett，2012， 586（14）：1871-1884.

[10] Massagu XJ. TGF-β signalling in context [J]. NatRev Mol Cell Bio，2012，13（10）：616-630.

[11] Hill CS. Transcriptional Control by the SMADs [J]. CshPerspect Biol，2016，8（10）：a022079.

[12] Kamato D，Burch ML，Piva TJ，et al. Transforming growth factor-β signalling：role and consequences of Smad linker region phosphorylation [J]. Cellular Signal，2013，25（10）：2017-2024.

[13] Tan Y，Xu Q，Li Y，et al. Crosstalk between the p38 and TGF-β signaling pathways through TβRI，TβRII and Smad3 expression in plancental choriocarcinoma JEG-3 cells [J]. Oncol Lett，2014，8（8）：1307-1311.

[14] Jeon KI，Phipps RP，Sime PJ，et al. Antifibrotic Actions of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Ligands in Corneal Fibroblasts Are Mediated by β-Catenin-Regulated Pathways [J]. Am J Pathol，2017，187（8）1660-1669.

[15] Liu L，Wu J，Geng J，et al. Geographical prevalence and risk factors for pterygium：a systematic review and meta-analysis [J]. Bmj Open，2013，3（11）：e003787.

[16] Fernandes M，Sangwan VS，Bansal AK，et al. Outcome of pterygium surgery：analysis over 14 years [J]. Eye，2005， 19（11）：1182-1190.

[17] Hou A，Law KP，Tin MQ，et al. In vitro secretomics study of pterygium-derived fibroblasts by iTRAQ-based quantitative proteomics strategy [J]. Exp Eye Res，2016（153）：14-22.

[18] Shayegan MR，Khakzad MR，Gharaee H，et al. Evaluation of transforming growth factor-beta1 gene expression in pterygium tissue of atopic patients [J]. J Chin Assoc，2016， 79（10）：565-569.

[19] 石蕊，楊樂(lè)，薛雨順，等.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1抗體對(duì)人翼狀胬肉成纖維細(xì)胞增殖及TGF-β1/Smad4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，36（1）：98-101.

[20] 黃燕，李梅，胡新遠(yuǎn)，等.TGF-β1、Smad3、Snail1和FoxM1在翼狀胬肉中的表達(dá)及意義[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2017（6）：504-508.

[21] Chen YY，Tsai CF，Tsai MC，et al. Anti-fibrotic effect of rosmarinic acid on inhibition of pterygium epithelial cells [J]. Int J Ophthalmol，2018，11（2）：189-195.

[22] 李志杰，王嫦君.關(guān)注結(jié)膜杯狀細(xì)胞在維持眼表完整性中的作用[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2017，35（2）：97-101.

[23] McCauley HA，Liu CY，Attia AC，et al. TGF-beta signaling inhibits goblet cell differentiation via SPDEF in conjunctival epithelium [J]. Dev，2014，141（23）：4628-4839.

[24] Vanathi M，Kashyap S，Khan R，et al. Ocular surface evaluation in allogenic hematopoietic stem cell transplantation patients [J]. Eur J Ophthalmol，2014，24（5）：655-666.

[25] Fuerst N，Langelier N，Massarogiordano M，et al. Tear osmolarity and dry eye symptoms in diabetics [J]. Clin Ophthalmol，2014，8：507-515.

[26] Gupta A，Monroy D，Ji Z，et al. Transforming growth factor beta-1 and beta-2 in human tear fluid [J]. Curr Eye Res，1996，15（6）：605-614.

[27] Yoshino K，Garg R，Monroy D，et al. Production and secretion of transforming growth factor beta （TGF-β） by the human lacrimal gland [J]. Curr Eye Res，1996，15（6）：615-624.

[28] 柯梅青，張興儒，李青松.結(jié)膜松弛癥發(fā)病與炎性因子的關(guān)系[J].國(guó)際眼科縱覽，2015，39（2）：130-134.

[29] 項(xiàng)敏泓，張興儒，張迅軼，等.結(jié)膜松弛癥淚液中細(xì)胞因子的檢測(cè)[J].國(guó)際眼科雜志，2010，10（9）：1702-1703.

[30] 韓竹梅，張興儒，柯梅青，等.基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制劑在結(jié)膜松弛癥成纖維細(xì)胞中的表達(dá)[J].中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2013，13（6）：365-367.

[31] 項(xiàng)敏泓，李軼捷，張興儒，等.杞精明目湯藥物血清對(duì)結(jié)膜松弛癥患者球結(jié)膜成纖維細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)的影響[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2013，31（10）：940-943.

[32] 賈元玲，項(xiàng)敏泓，文杭，等.杞精明目湯顆粒劑對(duì)腫瘤壞死因子-α刺激下結(jié)膜松弛癥成纖維細(xì)胞MAPK信號(hào)通路的影響[J].眼科新進(jìn)展，2018，38（4）：319-323.

[33] Nelson EF，Huang CW，Ewel JM，et al. Halofuginone down-regulates Smad3 expression and inhibits the TGF-beta induced expression of fibrotic markers in human corneal fibroblasts [J]. Mol Vis，2012，72（4）：479-487.

[34] Seet LF，Toh LZ，F(xiàn)inger SN，et al. Valproic acid suppresses collagen by selective regulation of Smads in conjunctival fibrosis [J]. Mol Med，2016，94（3）：321-334.

[35] Gupta S，Rodier JT，Sharma A，et al. Targeted AAV5-Smad7 gene therapy inhibits corneal scarring in vivo [J]. PloS One，2017，12（3）：e0172928.

[36] Jeon ES，Kim JH，Ryu H，et al. Lysophosphatidic acid activates TGFBIp expression in human corneal fibroblasts through a TGF-β1 dependent pathway [J]. Cell Signal，2012，24（6）：1241-1250.

[37] Yellore VS，Rayner SA，Aldave AJ. TGFB1-Induced Extracellular Expression of TGFBIp and Inhibition of TGFBIp Expression by RNA Interference in a Human Corneal Epithelial Cell Line [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2011， 52（2）：757-763.

[38] Choi SI，Kim BY，Dadakhujaev S，et al. Inhibition of TGFBIp expression by lithium：implications for TGFBI-linked corneal dystrophy therapy [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2011，52（6）：3293-3330.

[39] Kim TI，Lee H，Hong HK，et al. Inhibitory Effect of Tranilast on Transforming Growth Factor-Beta Induced Protein in Granular Corneal Dystrophy Type 2 Corneal Fibroblasts [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2015，34（8）950-958.

[40] Davidson AE，Hayes S，Hardcastle AJ，et al. The pathogenesis of keratoconus [J]. Eye，2014，28（2）：189-195.

[41] Engler C，Chakravarti S，Doyle J，et al. Transforming growth factor-β signaling pathway activation in Keratoconus [J]. Am J Ophthalmol，2011，151（5）：752-759.

[42] riyadarsini S，McKay TB，Karamichos D，et al. Keratoconus in vitro and the key players of the TGF-β pathway [J]. Mol Vis，2015，21：577-588.

[43] Sharif R，Hjortdal J，Sejersen H，et al. Human in Vitro Model Reveals the Effects of Collagen Cross-Linking on Keratoconus Pathogenesis [J]. Sci Rep，2017，7（1）：12517.

（收稿日期：2018-10-31 本文編輯：封 華）