分子伴侶GroESL系統(tǒng)在基礎醫(yī)學教學中的運用

崔道林 陳春麗 龔蕾 晏廷亮 方杰

摘要：本文簡單介紹了分子伴侶，從三個方面闡述分子伴侶GroESL系統(tǒng)在基礎醫(yī)學教學中的運用：分子伴侶GroESL系統(tǒng)在《病原生物與免疫學》教學中的運用;分子伴侶GroESL系統(tǒng)在《醫(yī)學生物化學》教學中的運用;分子伴侶GroESL系統(tǒng)在大學生思想教育教學中的運用。

關(guān)鍵詞：分子伴侶;GroELS系統(tǒng);萘啶酸

中圖分類號：G642.41 ? ? 文獻標志碼：A ? ? 文章編號：1674-9324（2019）21-0203-02

蛋白質(zhì)是生命活動的體現(xiàn)者，而蛋白質(zhì)是由基因控制的，基因通過轉(zhuǎn)錄、翻譯成多肽鏈，多肽鏈經(jīng)過正確的折疊才能形成具有生物學活性的蛋白質(zhì)。多肽鏈在折疊的過程中，有種物質(zhì)可糾正多肽鏈的錯誤折疊、誘導多肽鏈的正確折疊或降解錯誤折疊的多肽鏈，由Lasky最先提出這種物質(zhì)的概念-分子伴侶（molecular chaperone）。當細胞受到外界不良環(huán)境的刺激時，如高溫、紫外線、藥物等，分子伴侶的表達量增加，輔助多肽鏈的正確折疊，以此度過不良的外界環(huán)境刺激。分子伴侶GroELS系統(tǒng)是熱休克蛋白家族中的一個非常重要的系統(tǒng)。

一、分子伴侶GroESL系統(tǒng)在《病原生物與免疫學》教學中的運用

《病原生物與免疫學》的細菌學中的腸道桿菌內(nèi)容，是臨床醫(yī)學和護理專業(yè)學生重點學習的內(nèi)容。針對腸道桿菌的防治，目前尚沒有用于人類免疫的疫苗。腸道桿菌對外界環(huán)境的抵抗力也比較強。當人受到腸道桿菌的感染，使用抗生素是臨床醫(yī)生的首選。但是，隨著抗生素的廣泛使用，在有些地區(qū)甚至濫用抗生素，導致越來越多的腸道桿菌對抗生素產(chǎn)生了耐藥性。自從1929年弗萊明首次發(fā)現(xiàn)青霉素至今，細菌產(chǎn)生耐藥性的速度非?？?，即細菌產(chǎn)生耐藥性的速度要遠遠高于藥品研發(fā)的速度[1]。臨床醫(yī)生往往會選擇增加抗生素的使用單位，這樣會對病人造成更大的藥物副作用和更大的經(jīng)濟負擔。作為高校教師，應該讓學生了解腸道桿菌在目前臨床上出現(xiàn)的嚴重性耐藥性問題，更應該啟發(fā)醫(yī)學生如何的面對耐藥性問題以及如何采取措施來防范。

1962年研制的第一代奎諾酮類藥物-萘啶酸，由于腸道桿菌日益嚴重的耐藥性問題[2]，目前臨床上已經(jīng)很少使用了。我們的策略是提高萘啶酸療效來減緩耐藥性發(fā)生的速度。萘啶酸在細胞內(nèi)的作用靶點是DNA解旋酶（DNA gyrase）和DNA拓撲異構(gòu)酶IV（DNA topoisomerase IV），萘啶酸進入細胞以后首先與被切斷的DNA以及DNA gyrase或者DNA topoisomerase IV形成可逆的三體復合物，阻礙了細菌DNA復制或轉(zhuǎn)錄而達到殺菌和抑菌作用[3]。

分子伴侶GroESL系統(tǒng)就是一種防范腸道桿菌耐藥性問題的方法之一，具體的策略就是通過了解腸道桿菌對藥物壓力的反應機制，進而提高現(xiàn)有藥物的療效。國內(nèi)外大量文獻對GroELS系統(tǒng)研究主要體現(xiàn)在表達量、結(jié)構(gòu)分析以及如何輔助多肽鏈的正確折疊等方面。而我們的研究發(fā)現(xiàn)，GroELS系統(tǒng)的過量表達會增加大腸桿菌對Nalidixic acid藥物的敏感性。這可以說是一個全新的發(fā)現(xiàn)[4]。

二、分子伴侶GroESL系統(tǒng)在《醫(yī)學生物化學》教學中的運用

《醫(yī)學生物化學》的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能內(nèi)容，是生物化學的精髓部分，是高校教師講解的重點也是難點。重點體現(xiàn)在蛋白質(zhì)既是生命活動的主要載體，也是功能執(zhí)行者。人作為生物體是非常復雜的，人體組成的蛋白質(zhì)種類非常多?？茖W家要探秘人體的各項生理功能，首先了解人體組成的蛋白質(zhì)的功能。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)決定蛋白質(zhì)的功能，因此對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的講解，是高校教師備課的重點。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)包括一級結(jié)構(gòu)、二級結(jié)構(gòu)、三級結(jié)構(gòu)和四級結(jié)構(gòu)，除一級結(jié)構(gòu)以外的三種結(jié)構(gòu)是蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)。由一條多肽鏈構(gòu)成的蛋白質(zhì)，具有三級結(jié)構(gòu)才能發(fā)揮生物學活性。人體內(nèi)的許多蛋白質(zhì)分子含有兩條或兩條以上的多肽鏈，每一條多肽鏈都有完整的三級結(jié)構(gòu)即亞基，亞基與亞基之間排列成正確的空間結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)才能發(fā)揮正常的生理生化功能。這種三維的抽象的空間結(jié)構(gòu)，對大專醫(yī)學生來講，是不好理解的。

分子伴侶GroESL系統(tǒng)就是幫助蛋白質(zhì)正確折疊以形成正確的空間結(jié)構(gòu)。信使RNA進入核糖體，新翻譯出的多肽鏈往往疏水性基團暴露在外，親水性基團在內(nèi)，這就需要分子伴侶GroESL系統(tǒng)的輔助，正確折疊的多肽鏈親水性基團在外而疏水性基團在內(nèi)。具有生物學活性的蛋白質(zhì)，由于受到外界刺激，造成疏水性基團暴露在外，蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)的親水環(huán)境中易發(fā)生沉淀，其生物學活性也會喪失。過量表達的分子伴侶GroESL系統(tǒng)會幫助細胞度過不良的外界環(huán)境。因此，通過講解分子伴侶GroESL系統(tǒng)，有助于同學們理解蛋白質(zhì)復雜的空間結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)。

三、分子伴侶GroESL系統(tǒng)在大學生思想教育中的運用

當細菌處于不良的外界刺激時，過量表達的分子伴侶GroESL系統(tǒng)可以輔助新合成多肽鏈的正確折疊或錯誤折疊的多肽鏈的修復，目的是幫助細菌更好地完成新陳代謝以此度過不良的外界環(huán)境，例如高溫、紫外線、藥物分子等物理化學因素的刺激。但是，大腸桿菌受到萘啶酸的刺激時，過量表達的分子伴侶GroESL系統(tǒng)反而加速細菌的死亡。我們的分析是，分子伴侶GroESL系統(tǒng)作用于DNA gyrase-DNA-萘啶酸三體復合物，導致了細菌DNA的斷裂，從而加速了細菌對萘啶酸的敏感性。通俗的講：分子伴侶GroESL系統(tǒng)的出發(fā)點是好的，即幫助細菌度過不良刺激，但是結(jié)果反而是相反的，即細菌在受到萘啶酸的作用時，分子伴侶GroESL系統(tǒng)會加速細菌的死亡。

通過分子伴侶GroESL系統(tǒng)，大學生應該悟出人生的一些道理。例如在我們?nèi)粘Ｉ钪?，我們有時候會幫助或愛一個處于困境的人，一般情況下，這種幫助或愛能使困境中的人度過難關(guān)。但在一些特殊情況下，會適得其反。

參考文獻：

[1]陳春麗，崔道林，張帆.細菌耐藥性的嚴重性[J].教育教學論壇，2014，（15）：153-154.

[2]Ferjani，S.，et al.，Prevalence and characterization of plasmid-mediated quinolone resistance genes in extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae in a Tunisian hospital.Microb Drug Resist，2015，21（2）：66-158.

[3]崔道林，陳春麗，張帆，細菌耐藥性的生物化學機制[J].教育教學論壇，2014，（23）：161-162.

[4]崔道林，陳春麗.分子伴侶groeLS系統(tǒng)在大腸桿菌對Nalidixic acid 藥物的敏感性中的作用，臨床醫(yī)藥文獻雜志[M].中國醫(yī)藥科技出版社，2018：198.