rhTPO聯(lián)合大劑量地塞米松治療原發(fā)性血小板減少癥的短中期療效觀察

劉傳才，陳文習

0 引言

原發(fā)性血小板減少癥(ITP)屬于自身免疫性出血性疾病，兒童與成人均可發(fā)病，且育齡女性患病率較男性更高，此外，老年群體也屬于高發(fā)人群[1]。ITP主要癥狀為皮膚黏膜出血，嚴重情況下甚至誘發(fā)顱內(nèi)出血，隨著年齡增長，患者出血危險性增高，部分病例無出血表現(xiàn)，僅存在血小板減少[2]。這類患者相關(guān)抗體能對血小板表面糖蛋白進行識別，促進血小板破壞，減少血小板計數(shù)[3]。因此，提高血小板計數(shù)對改善ITP病情至關(guān)重要。在既往研究中，臨床將潑尼松視作該病治療的首選藥物，但一旦停止用藥后復(fù)發(fā)率高，不良反應(yīng)多，總體效果不理想[4]。隨著醫(yī)學研究越來越深入，有學者指出，大劑量使用地塞米松在ITP治療中安全性較高，不良反應(yīng)少[5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，重組人血小板生成素(rhTPO)對血小板生成有促進作用，且作用時間長[6]。為了分析rhTPO聯(lián)合大劑量地塞米松在ITP中的應(yīng)用價值，本研究選取90例ITP患者為研究對象，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入我院2014年3月至2017年3月收治的90例ITP患者進行研究，根據(jù)隨機數(shù)字表法分成觀察組與對照組，各45例。對照組男28例，女17例，年齡18～79歲，平均(38.73±10.48)歲；病程1～18個月，平均(8.53±6.43)個月；首發(fā)癥狀：廣泛性皮膚出血30例、黏膜出血8例、月經(jīng)量增加7例；IPT分期：新診斷8例、持續(xù)性32例、慢性5例。觀察組男29例，女16例，年齡18～77歲，平均(37.14±11.26)歲；病程1～19個月，平均(8.49±6.52)月；首發(fā)癥狀：廣泛性皮膚出血28例、黏膜出血10例、月經(jīng)量增加7例；IPT分期：新診斷10例、持續(xù)性31例、慢性4例。研究方案經(jīng)倫理委員會通過，兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①年齡≥18歲；②符合中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組[7]制定的《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2012年版)》中的診斷標準，經(jīng)臨床診斷證實；③血小板計數(shù)2次測定均<30×109/L；④血細胞形態(tài)無異常；⑤首次發(fā)病；⑥入院前3個月內(nèi)無相關(guān)藥物治療史；⑦意識清醒，且無認知障礙；⑧知情同意。

1.2.2 排除標準 ①因急性白血病、再生障礙性貧血等其他因素導(dǎo)致血小板減少；②妊娠、哺乳期婦女；③合并嚴重感染；④消化道出血；⑤糖尿病；⑥頑固性高血壓；⑦既往有血栓病史；⑧肺、心、腦、肝、腎等重要臟器損害。

1.3 治療方法 對照組單純采用大劑量地塞米松治療，地塞米松(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20033553)每日40 mg，靜滴4 d，經(jīng)治療后有效則停止給藥并進行隨訪觀察，分析療效。如果無效，則在第11～14天重復(fù)給藥1次，劑量與上述相同。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用rhTPO，取300 U/(kg·d) rhTPO(沈陽三生制藥有限責任公司，國藥準字S20050048)皮下注射，給藥1～14 d，療程內(nèi)血小板計數(shù)超過100×109/L，或其絕對值上升超過50×109/L時即可停止給藥。兩組均觀察3個月，分別在治療后1、3個月評估療效。

1.4 觀察指標 ①臨床療效：參考《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2012年版)》[7]，分別在治療后1、3個月各評估1次，將療效分為完全反應(yīng)、部分反應(yīng)、無效3個標準。完全反應(yīng)：血小板計數(shù)超過100×109/L，且不存在出血癥狀；部分反應(yīng)：血小板計數(shù)達治療前的2倍，或高于30×109/L，且不存在出血癥狀；無效：血小板計數(shù)未達到治療前的2倍，或低于30×109/L，出血無改善。總有效率=(完全反應(yīng)+部分反應(yīng))/總例數(shù)×100%。②觀察兩組血小板峰值以及平均起效時間。分別在治療前及治療后1、3個月采血檢測兩組血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、血紅蛋白水平。采集4 ml空腹靜脈血，經(jīng)抗凝處理，放置在室溫環(huán)境下，于2 h內(nèi)完成檢測，儀器為全自動血細胞分析儀(山東博科生物產(chǎn)業(yè)源頭廠家，HF-3800)。③不良反應(yīng)：觀察兩組治療后3個月的不良反應(yīng)發(fā)生率，包括血糖升高、血壓升高、胃部不適、關(guān)節(jié)疼痛。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后的臨床療效比較 觀察組治療后1、3個月的總有效率分別為82.22%、73.33%，均高于對照組的62.22%、51.11%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組血小板峰值、平均起效時間比較 觀察組血小板峰值高于對照組，平均起效時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、血紅蛋白水平比較 治療前，兩組血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、血紅蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后1、3個月，兩組血小板計數(shù)均升高，且治療后1個月的血小板計數(shù)高于治療后3個月，同時，觀察組治療后1、3個月的血小板計數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組治療后1個月的臨床療效比較(例，%)

表2 兩組血小板峰值、平均起效時間比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為17.78%，對照組為13.33%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.338，P>0.05)。見表4。

表3 兩組血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、血紅蛋白水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療1個月比較，#P<0.05

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

3 討論

ITP發(fā)病機制非常復(fù)雜，現(xiàn)已證實其可能與感染、免疫、雌激素等因素相關(guān)[8]。大部分ITP患者急性發(fā)病前有呼吸道感染史，提示感染與ITP發(fā)生密切相關(guān)[9]。這類患者均存在血小板破壞，導(dǎo)致血小板生成量明顯下降。TPO對血小板生成具有調(diào)節(jié)作用，其主要源于肝臟，能對造血干細胞造成刺激，可以與巨核細胞、血小板表面c-Mpl受體結(jié)合。一旦血小板減少，則會導(dǎo)致TPO降解、吸附能力減弱。目前，臨床已研發(fā)出多種針對IPT的治療藥物，常用藥物包括免疫抑制劑、雄激素、免疫球蛋白制劑等，但復(fù)發(fā)率高，總體效果欠佳[10]。

本研究結(jié)果表明，觀察組治療后1、3個月的總有效率高于對照組，表明觀察組方案的效果更顯著。地塞米松是一種長效糖皮質(zhì)激素，藥物作用時間長，半衰期約48 h，對水鹽代謝無明顯影響，且不良反應(yīng)少[11]。臨床主張采用10～40 mg地塞米松間斷治療，避免用藥時間過長，可減輕藥物對脂代謝、糖代謝等影響，同時也能降低發(fā)生不良反應(yīng)的危險性[12]。但有研究指出，單純采用大劑量地塞米松治療，效果并不理想。rhTPO能與人體TPO受體結(jié)合，并通過作用于巨核細胞，為血小板生成提供良好條件[13]。rhTPO與c-Mpl結(jié)合后，導(dǎo)致生物學作用充分發(fā)揮，參與巨核細胞增殖、分化過程，而在血小板生長調(diào)節(jié)因子中，巨核細胞作用最顯著[14-16]。因此，與對照組相比，觀察組加用rhTPO能提高臨床療效。

通過觀察兩組血小板峰值與平均起效時間，證實與對照組相比，觀察組血小板峰值更高，平均起效時間縮短，表明在大劑量地塞米松基礎(chǔ)上加用rhTPO能進一步提高血小板計數(shù)水平，且縮短藥物起效時間。究其原因可能在于rhTPO聯(lián)合大劑量地塞米松治療，能使兩種藥物藥效增強，在短時間內(nèi)使血小板計數(shù)升高，糾正低血小板狀態(tài)。此外，筆者發(fā)現(xiàn)，兩組治療后1、3個月的血小板計數(shù)均高于治療前，表明兩種方案均能改善血小板計數(shù)，其中觀察組高于對照組，提示觀察組方案能進一步提高血小板計數(shù)。研究表明，地塞米松對免疫反應(yīng)有抑制作用，能促使血小板破壞減少，而rhTPO則對血小板生成有促進作用，作用時間長，藥效維持持久，兩藥聯(lián)用時作用時間、機制互補[17]。因此，觀察組加用rhTPO取得的療效更好。

本研究提示，兩組治療前后白細胞計數(shù)、血紅蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學意義，表明rhTPO的應(yīng)用對白細胞計數(shù)、血紅蛋白無不良影響。兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示rhTPO的應(yīng)用不會增加不良反應(yīng)風險，治療安全可靠。在本研究中，兩組治療后3個月的療效較治療前1個月有所下降，這可能是因藥物作用減退所致。

綜上，本研究證實，與單純大劑量地塞米松相比，在此基礎(chǔ)上加用rhTPO能提高ITP患者的短中期療效，進一步提高血小板峰值，改善血小板計數(shù)，并縮短平均起效時間，不良反應(yīng)少。除此之外，本研究也存在局限性，如納入樣本量少，僅選取90例患者進行研究，未來將擴大樣本量對此進行深入研究。