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    手術(shù)聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后及其影響因素研究

    2019-06-13 10:17:30高建新路夷平
    癌癥進(jìn)展 2019年9期
    關(guān)鍵詞:腸系膜結(jié)腸直腸癌

    高建新,路夷平

    首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤外科,北京 100010

    結(jié)直腸癌為消化系統(tǒng)惡性腫瘤,其發(fā)病率在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家惡性腫瘤中高居第2位,在中國(guó)居第3位,且發(fā)病率在近些年受飲食習(xí)慣轉(zhuǎn)變及生活水平提高等因素的影響,對(duì)世界范圍內(nèi)人口生命健康及生活質(zhì)量均造成了極大影響[1-3]。同時(shí),結(jié)直腸癌具有較高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),其中肝臟轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn),相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料表明,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)60%~70%,且肝轉(zhuǎn)移為影響結(jié)直腸癌預(yù)后的重要因素,若患者未得到及時(shí)有效的治療,則其中位生存期僅為6.9個(gè)月左右[4-6]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療難度較大,且預(yù)后較差,目前,臨床用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的措施包括化療及手術(shù)切除等,但部分研究認(rèn)為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者不宜采取手術(shù)治療,因此多采取單純化療對(duì)其進(jìn)行干預(yù)[7-9]。但國(guó)外有研究表明,原發(fā)性肝癌病灶供血主要為肝動(dòng)脈,而轉(zhuǎn)移性肝癌病灶為門(mén)靜脈及肝動(dòng)脈雙重供血,故認(rèn)為聯(lián)合手術(shù)及化療可取得理想效果[10]。本研究探討手術(shù)聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的效果,并分析其預(yù)后影響因素,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院2007年1月至2015年1月收治的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)腸鏡活檢等確診為結(jié)直腸癌;②經(jīng)B超、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)及計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)等檢查可見(jiàn)肝內(nèi)存在轉(zhuǎn)移病灶;③卡氏(Karnofsky,KPS)評(píng)分>70分。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除治療史;②合并其他惡性腫瘤;③合并重要臟器功能?chē)?yán)重障礙;④存在手術(shù)及化療禁忌證;⑤合并肝硬化、慢性肝炎;⑥除肝臟外存在其他不可切除性轉(zhuǎn)移病灶;⑦合并血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共納入結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者250例,其中男171例,女79例;年齡51~79歲,平均(65.22±11.93)歲;原發(fā)腫瘤位置:結(jié)腸159例,直腸91例;轉(zhuǎn)移病灶直徑1.9~6.8 cm,平均(4.32±1.62)cm;轉(zhuǎn)移病灶累及肝葉數(shù)目:?jiǎn)稳~169例,雙葉81例。根據(jù)治療方案不同將250例患者分為對(duì)照組(n=125)與研究組(n=125),兩組患者年齡、性別、原發(fā)腫瘤位置、轉(zhuǎn)移病灶直徑、轉(zhuǎn)移病灶累及肝葉數(shù)目比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

    表1 兩組患者的基本臨床特征

    1.2 治療方法

    對(duì)照組采取單純化療,均采取奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶(FOLFOX4)方案化療,第1天靜脈滴注奧沙利鉑85 mg/m2,第1~2天靜脈滴注亞葉酸鈣200 mg/m2,第1~2天靜脈推注5-氟尿嘧啶400 mg/m2,隨后持續(xù)靜脈滴注22 h 5-氟尿嘧啶600 mg/m2。2周為1個(gè)周期,共治療6個(gè)周期。

    研究組采取手術(shù)聯(lián)合化療,首先實(shí)施肝切除手術(shù),全身麻醉,取平臥位,頭部略墊高,正中作“L”型切口,逐層切開(kāi)皮膚及皮下各層,進(jìn)入腹腔,明確腫瘤位置、范圍及其與周邊臟器組織的關(guān)系,選擇肝切除具體方式,根據(jù)所選術(shù)式離斷肝周韌帶,游離肝臟,并解剖分離肝十二指腸韌帶,結(jié)扎血管與膽管或阻斷肝門(mén),根據(jù)腫瘤具體位置采取肝楔形切除、肝段切除、肝葉切除處理。隨后參照原發(fā)腫瘤位置確定對(duì)應(yīng)體位實(shí)施結(jié)直腸癌根治術(shù),實(shí)施右半結(jié)腸腫瘤切除時(shí),以超聲刀沿腸系膜下血管與回結(jié)腸血管交界處下方剖開(kāi)結(jié)腸系膜,逐次切開(kāi)腸系膜上靜脈表面腹膜,暴露血管,清除表面脂肪組織與淋巴組織,沿回結(jié)腸靜脈將結(jié)腸系膜向上、向左游離至腸系膜上方靜脈,分離中結(jié)腸動(dòng)脈,暴露血管,結(jié)扎其根部,離斷中結(jié)腸血管右支、右結(jié)腸血管、回結(jié)腸血管,清除血管周邊脂肪組織與淋巴結(jié)組織,向頭側(cè)、左側(cè)沿Toldt間隙分離結(jié)腸壁層、筋膜,暴露生殖血管、右側(cè)輸尿管、胰腺頭部、十二指腸;沿胃網(wǎng)膜血管從內(nèi)及外切除大網(wǎng)膜,離斷右半橫結(jié)腸系膜,升結(jié)腸向尾端游離,繞過(guò)回盲,貫通于內(nèi)側(cè)回腸后間隙,游離遠(yuǎn)端回腸10~20 cm,右腹部行小切口,上提腸道,切除病變系膜及結(jié)腸,實(shí)施回腸橫結(jié)腸吻合處理。實(shí)施左半結(jié)腸腫瘤切除時(shí),將回結(jié)腸血管解剖投影點(diǎn)作為起點(diǎn),深入Toldt間隙,參照腫瘤具體位置將其鈍性分離至腹主動(dòng)脈左側(cè),游離泌尿系統(tǒng)血管,裸化處理腸系膜下血管,參照腫瘤位置結(jié)扎左結(jié)腸血管分叉部位或血管根部,離斷腫瘤組織對(duì)應(yīng)血管,切除左結(jié)腸系膜(范圍為腹主動(dòng)脈左側(cè)到中結(jié)腸動(dòng)脈左側(cè)1 cm左右橫結(jié)腸系膜處),結(jié)扎、離斷中結(jié)腸動(dòng)脈左側(cè)分支,剖開(kāi)降結(jié)腸旁溝后腹膜直至脾曲,對(duì)左側(cè)大網(wǎng)膜行鈍性分離處理,離斷橫結(jié)腸系膜左側(cè),于左腹行一切口,取出分離腸系膜與腸道,切除結(jié)腸腫瘤系膜與腸道,實(shí)施結(jié)腸吻合術(shù)。術(shù)后采取化療,化療方案同對(duì)照組。

    1.3 觀察指標(biāo)

    隨訪36個(gè)月,通過(guò)上門(mén)訪問(wèn)或電話、指導(dǎo)患者復(fù)查等形式統(tǒng)計(jì)兩組生存情況。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后影響因素,包括性別、年齡、原發(fā)腫瘤位置、其他部位轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移病灶累及肝葉數(shù)目、轉(zhuǎn)移病灶直徑、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類(lèi)抗原 19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)、介入治療次數(shù)及是否接受局部治療。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn),影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 生存情況的比較

    研究組患者中位生存期為25個(gè)月,長(zhǎng)于對(duì)照組患者的14個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=12.134,P<0.05);研究組患者1年及2年生存率分別為88.8%、51.2%,均明顯高于對(duì)照組患者的54.4%、28.8%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.372、13.067,P<0.01)。

    2.2 研究組結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的單因素分析

    不同性別、轉(zhuǎn)移病灶累及肝葉數(shù)目、轉(zhuǎn)移病灶直徑、治療前CEA水平、治療前CA19-9水平、介入治療次數(shù)及有無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移、是否接受局部治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存期比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。(表2)

    表2 不同臨床特征研究組結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存期的比較(n =125)

    2.3 研究組結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的多因素分析

    以不同性別、轉(zhuǎn)移病灶累及肝葉數(shù)目、轉(zhuǎn)移病灶直徑、治療前CEA水平、治療前CA19-9水平、介入治療次數(shù)及有無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移、是否接受局部治療作為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析可知,女性、肝轉(zhuǎn)移病灶累及雙葉、治療前CEA>5 ng/ml、治療前CA19-9>37 U/ml、單次介入治療、未接受局部治療為影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。(表3)

    表3 研究組結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的多因素分析(n=125)

    3 討論

    結(jié)直腸癌為臨床多發(fā)惡性腫瘤,肝臟為其主要轉(zhuǎn)移臟器,且是影響結(jié)直腸癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素之一。外科手術(shù)及化療為臨床治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的重要治療方式,但國(guó)內(nèi)外部分研究指出,結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后,僅少數(shù)患者可接受手術(shù)治療,而機(jī)體狀況較差、存在肝外其他無(wú)法根治性切除轉(zhuǎn)移灶等的患者均不適用于手術(shù)治療,因此建議對(duì)患者進(jìn)行化療[11-13]。

    孔維[14]研究結(jié)果顯示,采取手術(shù)聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者后,其1年生存率為88.6%,且不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。王煒等[15]采用肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)聯(lián)合經(jīng)臍靜脈置管門(mén)靜脈灌注化療治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者發(fā)現(xiàn),其生存期不僅明顯延長(zhǎng),且肝內(nèi)復(fù)發(fā)率顯著降低。本研究結(jié)果也表明,研究組患者中位生存期及1年、2年生存率均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),與上述學(xué)者研究結(jié)果具有一致性,表明相較于單純化療,手術(shù)聯(lián)合化療的治療方案可更有效提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存率,延長(zhǎng)其生存期,分析其原因主要在于本研究所用FOLFOX4化療方案在多種惡性腫瘤疾病治療中較常用,其雖可有效殺滅腫瘤,但針對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移瘤中的微小病灶,難以徹底清除,導(dǎo)致化療后腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率較高,而在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合手術(shù)切除肝臟轉(zhuǎn)移瘤,則可徹底清除病灶,最大程度降低腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),以此改善治療效果、延長(zhǎng)患者生存期。同時(shí),相關(guān)研究還表明,手術(shù)聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移,可有效減小患者腫瘤負(fù)荷,并清除體內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞,對(duì)提高腫瘤控制效果具有重要意義[16-17]。

    此外,明確結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的影響因素,對(duì)臨床及早采取對(duì)應(yīng)防治措施具有重要指導(dǎo)意義。本研究中,經(jīng)多因素分析可知,女性、肝轉(zhuǎn)移病灶累及雙葉、治療前CEA>5 ng/ml、治療前CA19-9>37 U/ml、單次介入治療、未接受局部治療為影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。既往有研究指出內(nèi)源性雌激素具有一定保護(hù)作用,可抑制結(jié)直腸癌的發(fā)病及進(jìn)展,故女性患者較男性患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低,且預(yù)后效果較好[18-19]。而本研究結(jié)果與上述學(xué)者觀點(diǎn)相反,可能與樣本選取及地域等因素有關(guān)。同時(shí),肝轉(zhuǎn)移病灶累及雙葉為影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素,主要是因?yàn)檗D(zhuǎn)移病灶累及數(shù)目較多,則腫瘤負(fù)荷相對(duì)較大,導(dǎo)致肝臟功能越差,故不利于預(yù)后。另有研究結(jié)果可知,CEA及CA19-9水平提高也與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后具有密切關(guān)系,主要是因?yàn)镃EA及CA19-9均為臨床常用腫瘤標(biāo)志物,正常生理狀態(tài)下幾乎無(wú)表達(dá)或呈極低表達(dá)狀態(tài),而機(jī)體組織出現(xiàn)惡變后,其血清含量則會(huì)異常增高,且與病情程度關(guān)系密切,其血清含量越高,提示腫瘤惡性程度越高,其預(yù)后則越差[20]。另有學(xué)者指出,肝轉(zhuǎn)移病灶采取全身藥物治療,可在一定程度上改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后[21]。而本研究中,單次介入治療及未接受局部治療為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素,與上述結(jié)果具有一致性,主要是因?yàn)橥ㄟ^(guò)介入治療及局部治療,可提高腫瘤反應(yīng)率,以此增加手術(shù)可切除率,利于改善治療效果,進(jìn)而提高患者的生存率。綜上所述,采取手術(shù)聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移,可延長(zhǎng)患者生存期,且影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素包括女性、肝轉(zhuǎn)移病灶累及雙葉、治療前CEA水平>5 ng/ml、治療前CA19-9水平>37 U/ml、單次介入治療、未接受局部治療,臨床實(shí)際可針對(duì)上述因素及時(shí)采取對(duì)應(yīng)防治措施,以改善患者預(yù)后。

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