原發(fā)病灶不明頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鱗癌的診斷和預(yù)后*

周夢倩 張露 吳延升 段遠勝 王旭東

原發(fā)病灶不明頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（cervical lymph node metastasis of unknown primary site，CCUP）指經(jīng)臨床及實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，病理證實為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的頸部惡性腫瘤，占頭頸部腫瘤1%～4%［1］。其中，鱗狀細胞癌是最常見的組織病理學(xué)類型（cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma of unknown primary site，SCCUP），約75%～90%，其次是未化分癌和腺癌［2-3］。而如何查找原發(fā)病灶、提高檢出率、優(yōu)化治療方案一直是臨床診療工作的難點［4］。雖然隨著影像學(xué)診斷技術(shù)的進步，頸部轉(zhuǎn)移癌中未找到原發(fā)病灶的比例已經(jīng)減少［5］，但SCCUP仍是頭頸部腫瘤中的難治性疾病。由于SCCUP發(fā)病率低，目前診療模式中，存在原發(fā)灶檢出困難、隨機臨床試驗缺乏等困境。本研究旨在通過回顧性分析SCCUP患者的臨床特征及原發(fā)灶檢出的特點，評估不同診斷方法的優(yōu)劣，分析影響預(yù)后的因素，以期為臨床提供更有效的診療方案，為隨訪提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2002年10月至2016年6月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院262 例頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鱗癌患者的臨床病理學(xué)資料。納入標準：1）組織病理證實頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；2）病理分型為鱗狀細胞癌；3）初診未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶；4）無既往腫瘤病史。排除標準：1）既往腫瘤病史；2）隨訪過程中病史資料不完整；3）初次診治期間發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶。本研究將診療隨訪過程中始終未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶者納為原發(fā)未明組，而初診結(jié)束后發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶者為原發(fā)確診組。腫瘤臨床分期采用國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）2010年TNM分期標準。

1.2 方法

1.2.1 診斷與治療 臨床檢查方法包括全面的體格檢查，內(nèi)窺鏡檢查，胸部X線、頸部B超，頸胸腹斷層掃描（computed tomography，CT）、核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）在內(nèi)的傳統(tǒng)影像學(xué)及18FDG-PET/CT檢查，病理組織活檢等。組織病理學(xué)來源包括細針穿刺活檢（fine neddle aspiration，F(xiàn)NA）、切檢、粗針穿刺活檢、手術(shù)病理等，由多位病理學(xué)專家進行病理診斷，針對鱗狀細胞癌類型的免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）標記物，分析形態(tài)學(xué)以及特定抗體評估其亞型。應(yīng)用內(nèi)窺鏡以檢查鼻咽、口咽、下咽和喉部。懷疑口咽癌來源的患者建議行HPV檢測；懷疑上消化道來源的患者行食管鏡、胃鏡、上消化道造影等檢查；懷疑遠隔病灶轉(zhuǎn)移或其他檢查均未找到原發(fā)病灶線索的患者，建議行PET/CT檢查。

結(jié)合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的頭頸腫瘤指南及本中心臨床診療經(jīng)驗，臨床治療方法包括手術(shù)、放療、化療和綜合治療。對于N1期患者，首選單純手術(shù)或放療；對于N2～N3 期患者，考慮手術(shù)為主的綜合治療。

1.2.2 隨訪 采用電話、信件及門診復(fù)查等方法對所有患者的生存情況進行隨訪。截至2018年12月，中位隨訪時間為47（0.5～100）個月。其中失訪患者31例，失訪比例約10.6%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理、分析，通過采用Mann-Whitney秩和檢驗用于比較兩組之間的有序變量對比，χ2檢驗進行分類變量分析，Kaplan-Meier法進行單因素生存分析，組間差異采用Log-rank 檢驗，Cox 回歸進行多因素生存分析，所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理學(xué)特點

本研究納入262例SCCUP患者，其中男性193例（73.7%），女性69 例（26.3%），中位年齡57（20～82）歲。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：單枚171 例（65.3%），多枚91例（34.7%）；單側(cè)210例（80.2%），雙側(cè)52例（19.8%）；Ⅱ/Ⅲ區(qū)178 例（67.9%），Ⅳ區(qū)84 例（32.1%）。最常見的淋巴結(jié)分期是N2b 期（53.1%，139/262），其次是N2c期64例，N1期34例，N2a期19例，N3期6例。31例患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，其中肺轉(zhuǎn)移10 例，骨轉(zhuǎn)移10例，腹腔轉(zhuǎn)移8例，顱骨轉(zhuǎn)移1例，縱隔及其他部位轉(zhuǎn)移2例（表1）。

2.2 原發(fā)確診組與原發(fā)未明組臨床資料分析

70例（26.7%）患者發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，位于食管16例，喉16例，肺10例，舌8例，鼻咽8例，梨狀竇5例，牙齦3例，下咽、扁桃體各2例，頭頸腫瘤來源占62.9%。原發(fā)灶檢出的中位時間為18（2～45）個月，以男性多見（82.9%，58/70），且年齡≤60歲占多數(shù)（70.0%，49/70），轉(zhuǎn)移以單個病灶為主（77.1%，54/70），多位于Ⅱ/Ⅲ區(qū)（52.9%，37/70），淋巴結(jié)分期多為N2b期（58.6%，41/70）。

對比原發(fā)確診組與原發(fā)未明組的臨床資料，兩組間性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、轉(zhuǎn)移區(qū)域差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。其中，男性的原發(fā)灶檢出率高于女性（30.1%vs.17.4%，P=0.041），單枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移原發(fā)灶檢出率高于多枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（31.0%vs. 18.7%，P=0.032），轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)位于Ⅳ區(qū)較Ⅱ/Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出率高（39.3%vs. 20.8%，P=0.002），而年齡、N 分期、M 分期、單雙側(cè)轉(zhuǎn)移對原發(fā)灶檢出的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

2.3 診斷方法

262 例患者在診治過程中，均接受包括超聲、X線、胸腹CT及MRI在內(nèi)的傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，假陽性結(jié)果81例，由此計算傳統(tǒng)影像學(xué)檢測原發(fā)灶的靈敏性、特異性、準確率、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值分別為84.3%（59/70）、57.8%（111/192）、64.9%（170/262）、91.0%（111/122）、42.1%（59/140）。本研究31 例遠處轉(zhuǎn)移，其中傳統(tǒng)影像學(xué)未檢出，而PET/CT檢出遠處轉(zhuǎn)移病灶11例。

表1 262例SCCUP臨床病理學(xué)特點

86例患者在傳統(tǒng)影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶的基礎(chǔ)上接受PET/CT影像學(xué)檢查，PET/CT未發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)灶44 例，其中2 例經(jīng)內(nèi)鏡病理診斷證明原發(fā)病灶位于食管。PET/CT顯示可疑病灶42例，但19例患者病理診斷均未確定原發(fā)灶（表3）。PET/CT 檢測原發(fā)灶的靈敏性、特異性、準確率分別是92.0%（23/25）、68.9%（42/61）、75.6%（65/86），而陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值分別為95.5%（42/44）、54.8%（23/42）。對比兩組觀察指標，PET/CT 檢查在確定頭頸腫瘤原發(fā)灶的來源、及早發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移病灶方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查。

本研究51 例患者接受HPV 檢測，其中原發(fā)確診組36例，原發(fā)未明組15例；HPV陽性6例（11.8%），陰性45例（88.2%），6例HPV陽性患者的原發(fā)病灶位于口咽部。

2.4 預(yù)后

262 例SCCUP 患者5年總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progression free survival，PFS）分別是59.0%、45.0%。分析原發(fā)灶檢出對預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)兩組的OS、PFS 比較無顯著性差異（OS：χ2=3.455，P=0.063；PFS：χ2=0.642，P=0.423；圖1）。原發(fā)未明組納入192 例患者，局控率為92.7%（178/192），其中4 例局部進展至對側(cè)頸部。遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率為13.0%（25/192）。SCCUP單因素預(yù)后分析顯示，年齡、淋巴結(jié)分期（N 分期）、遠處轉(zhuǎn)移（M 分期）是影響OS的不良因素，年齡、遠處轉(zhuǎn)移對PFS有影響，而淋巴結(jié)分期對PFS 的影響不顯著（P=0.054，表4）。Cox 多因素回歸分析顯示，遠處轉(zhuǎn)移是影響OS 的獨立影響因素，淋巴結(jié)分期及遠處轉(zhuǎn)移是PFS 的獨立影響因素（表5）。

表2 原發(fā)未明組與原發(fā)確診組臨床病理學(xué)特點比較

表3 PET/CT與傳統(tǒng)影像學(xué)對原發(fā)病灶檢出的對比分析

圖1 原發(fā)灶檢出及遠處轉(zhuǎn)移對患者生存期的影響

表4 SCCUP預(yù)后單因素分析

表5 SCCUP預(yù)后多因素分析

3 討論

頸部淋巴結(jié)解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜及淋巴結(jié)引流特點使頸部成為多種癌癥細胞的轉(zhuǎn)移部位。本研究262例SCCUP患者，多為男性，中位年齡57歲，臨床表現(xiàn)以單側(cè)淋巴結(jié)受累更常見，轉(zhuǎn)移部位多位于Ⅱ/Ⅲ區(qū)，最常見臨床分期是N2b 期，與此前相關(guān)研究結(jié)果基本一致［6］。

本研究中原發(fā)病灶70例（26.7%），與此前文獻報道的原發(fā)灶檢出率差別不大［6］。本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶檢出率與性別、淋巴結(jié)累及數(shù)量、轉(zhuǎn)移區(qū)域相關(guān)，以男性、單枚淋巴結(jié)、下頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出原發(fā)灶的比例更高。其次，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位與腫瘤來源關(guān)系密切［7-8］，上中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多來源于頭頸部惡性腫瘤，下頸鱗狀細胞癌轉(zhuǎn)移以上呼吸消化道來源為主［9］。下頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶比例高，可能與患者的檢查范圍更為集中有關(guān)，而未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶的原因可能與腫瘤原發(fā)病灶隱匿或微小、原發(fā)癌灶壞死脫落、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移快速等有關(guān)。

原發(fā)灶的檢出一直是困擾臨床工作的難點。病理診斷依賴于穿刺活檢后的IHC分析，輔助以便明確腫瘤類型。如HPV 常提示腫瘤來源于口咽部腫瘤［10-12］，EBV 提示鼻咽癌來源可能［13］。本研究中，HPV陽性率為11.8（6/51），較國外報道的HPV陽性比例偏低［10］，可能與國內(nèi)外生活習(xí)慣不同、就診積極性、HPV檢測開展時間等因素有關(guān)。

近年有學(xué)者提出經(jīng)口機器人（transoral robotic surgery，TORS）和經(jīng)口激光顯微手術(shù)可提高原發(fā)灶檢出率［14-15］，進行舌根扁桃體切除術(shù)可提高63%～90%原發(fā)部位檢出率［14］。一項前瞻性臨床試驗表明，44.4%患者通過此技術(shù)確定黏膜區(qū)腫瘤的來源［16］。TORS 輔助舌根黏膜切除術(shù)，能夠識別50%以上被歸類為原發(fā)病灶不明頸轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)病灶，88%（15/17）在同側(cè)舌根區(qū)發(fā)現(xiàn)，另2 例在對側(cè)舌根發(fā)現(xiàn)［17］。提示在未發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)病灶的SCCUP 患者中，開展經(jīng)口機器人手術(shù)的可能。

研究發(fā)現(xiàn)，PET/CT 的應(yīng)用對原發(fā)灶的檢出及遠處轉(zhuǎn)移病灶的評估具有重要意義［18-20］。PET/CT 對原發(fā)病灶的檢出率約66%，對遠處轉(zhuǎn)移的檢出率可達60%［18］。本研究中發(fā)現(xiàn)31 例遠處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺、骨轉(zhuǎn)移，與大多數(shù)研究一致［21］。且在傳統(tǒng)影像學(xué)應(yīng)用的基礎(chǔ)上，可發(fā)現(xiàn)約35.5%的傳統(tǒng)影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移病灶。原發(fā)灶或可疑轉(zhuǎn)移灶的發(fā)現(xiàn)可縮短診斷時間、確定診療方案，節(jié)省總體成本，減少無效的過度診斷治療，對頭頸鱗癌的再分期、及時發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移、第二原發(fā)灶位置的評估均具有重要意義［19-21］，甚至影響治療方案的選擇［21］。

超過一半的SCCUP 患者通常在治療的前2年內(nèi)檢測到原發(fā)灶［2］，本研究中原發(fā)病灶出現(xiàn)的中位時間為18 個月，可能與本研究時間跨度大，PET/CT 早期普及度較低，原發(fā)病灶出現(xiàn)時間較晚有關(guān)。

本研究中單因素生存分析顯示，年齡、淋巴結(jié)分期、遠處轉(zhuǎn)移影響預(yù)后，原發(fā)灶檢出、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位、數(shù)量等特征對預(yù)后的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。但有報道原發(fā)灶的檢出可改善預(yù)后［22］，提示原發(fā)病灶的檢出在臨床工作中的意義，因此，通過應(yīng)用PET/CT檢查、鱗癌相關(guān)HPV檢測、針對不同臨床表現(xiàn)縮小檢查范圍，及早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，開展針對性治療，控制病情進展，降低頸部淋巴結(jié)進展及遠處轉(zhuǎn)移的可能性，以期達到干預(yù)預(yù)后，改善患者生存的目的。

綜上所述，SCCUP 患者中，男性、單枚淋巴結(jié)、下頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的比例更高。與傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查比較，PET/CT 在發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶上更有優(yōu)勢。淋巴結(jié)分期、遠處轉(zhuǎn)移為影響患者預(yù)后的獨立危險因素。