糖尿病口服降糖藥

鄭夢君 張文娟

摘要：糖尿病以及糖尿病并發(fā)癥逐漸成為全世界關(guān)注的重點(diǎn)公共衛(wèi)生問題，隨著中國老齡化的加劇，社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人民生活水平的提高，中國的糖尿病人數(shù)已經(jīng)大幅度的提高，中國糖尿病患病已躍居世界第一。糖尿病的患病率與發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢，是以遺傳易感因素為基礎(chǔ)，不良生活方式為推動(dòng)劑，我國一直采用世界衛(wèi)生組織1999年制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，而糖化血紅蛋白能否成為新的診斷標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)各研究機(jī)構(gòu)及學(xué)者尚未達(dá)成一致意見。糖尿病及其相關(guān)并發(fā)疾病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和壽命，給患者自己與家庭、社會(huì)衛(wèi)生體系帶來了巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療起到至關(guān)重要。然而，目前醫(yī)學(xué)對糖尿病以及并發(fā)癥的治療，低診斷率、低治療率、低達(dá)標(biāo)率和高患病率和高并發(fā)癥率的"三低二高"狀態(tài)，給糖尿病防治帶來了巨大挑戰(zhàn)。對于我們整個(gè)醫(yī)學(xué)界都是一個(gè)難題，簡單總結(jié)一下治療糖尿病的藥物現(xiàn)狀和進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病 分類 糖尿病 上市 副作用 SGLT-2抑制劑 降糖作用 安全性 胰島β細(xì)胞 機(jī)制

前言：

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病。其基本病理特點(diǎn)為胰島素分泌絕對或相對不足，或外周組織對胰島素不敏感，引起以糖代謝紊亂為主，包括脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種全身性疾病。其主要特點(diǎn)為持續(xù)的高血糖狀態(tài)、尿糖陽性和糖耐量減低。癥狀典型者具有多飲、多食、多尿和體重減輕等“三多一少”的典型癥候群。

正文：糖尿病目前還沒有一種有效的藥物或手段能治愈，只能控制血糖達(dá)到一定的范圍從而降低并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。目前降血糖的藥物種類還是很多的，以下將把常見糖尿病藥物應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展做一綜述。

1）雙胍類：二甲雙胍

2）磺脲類：格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，格列喹酮

3）噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）：羅格列酮，比格列酮

4）α-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖，伏格列波糖

5）格列奈類（胰島素促泌劑）：瑞格列奈，那格列奈，米格列奈

6）中成藥：參芪降糖顆粒，渴樂寧膠囊

盡管降糖藥物有很多，但在長期的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，這些藥物對并發(fā)癥的發(fā)生，靶器官的損傷都沒有確切的保護(hù)作用，為此，研發(fā)新藥成為迫切需要，降糖藥物的不斷更新，給糖尿病患者帶來了福音和希望。sglt2抑制劑就是在糖尿病藥物領(lǐng)域的另辟蹊徑的降糖新藥，SGLT-2i全稱是鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑。

機(jī)制：SGLT-2主要在腎臟表達(dá)，而SGLT-1部分在腎臟表達(dá)，主要表達(dá)于腸道。約90%的葡萄糖通過近曲小管S1段SGLT-2的作用被重吸收，約10%的葡萄糖通過近曲小管S3段SGLT-1的作用被重吸收。也就是說，SGLT-2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，SGLT-2轉(zhuǎn)運(yùn)腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT-1 只占其余10%。因此，SGLT-2的抑制劑可以阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收而通過尿排出多余的葡萄糖，從而達(dá)到降低血糖的目的。

SGLT-2抑制劑的降糖作用

SGLT-2抑制劑具有高選擇性和特異性，可減少近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排出，從而降低血糖水平。多項(xiàng)研究表明， SGLT-2抑制劑對2型糖尿病患者的HbA1c都有不同程度的下降?？崭寡牵‵asting Plasma Glucose，F(xiàn)PG）也有顯著的下降。

SGLT-2抑制劑對胰島β細(xì)胞功能的影響

研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑可以保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。Brunton研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，達(dá)格列凈單藥療法可使 HOMA-2%B由 13.2%上升到17.3%;達(dá)格列凈合并二甲雙胍療法可使HOMA-2%B由 8.3%上升到13.4%。另有研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈合并沙格列汀可使HOMA-2%B增加24.9%，而安慰劑組僅升高 5.2%?？哺窳袃?00mg可使HOMA-2%B升高22.8%。

SGLT-2抑制劑對體重的影響

現(xiàn)有的大量研究還顯示， SGLT-2抑制劑在有效降糖同時(shí)，還可有效減輕體重。 Leiter教授多中心研究發(fā)現(xiàn)100mg坎格列凈組、300mg坎格列凈組體重變化相似，兩組平均體重都下降了3.6kg，而格列美脲組患者平均體重增加了0.8kg。 Sakai等人也發(fā)現(xiàn)坎格列凈可明顯降低2型糖尿病患者體重，其體重降低的幅度與BMI成正比，對于BMI≥ 30組治療后其體重下降幅度大于其他BMI各組。

SGLT-2抑制劑對血壓的影響

SGLT-2抑制劑還有益于控制血壓。Amin等人使用氫氯噻嗪作為陽性對照，對Ertugliflozin（一種選擇性 SGLT-2 抑制劑）的降壓效果進(jìn)行了研究，對于合并高血壓的2型糖尿病患者，Ertugliflozin不僅能有效降低血糖水平，還有著與氫氯噻嗪相當(dāng)?shù)慕祲盒Ч?。Ertugliflozin的降壓效果很可能源自滲透性利尿作用。

SGLT-2抑制劑的腎保護(hù)作用

由于SGLT-2 抑制劑主要是通過腎臟發(fā)揮其在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的作用，因此其腎臟安全性的問題一直備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈不僅能有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，而且對于輕、中度腎功能不全患者還有潛在的腎臟功能保護(hù)作用。

SGLT-2抑制劑的安全性

目前，觀察到的SGLT-2抑制劑常見的不良反應(yīng)包括：生殖系統(tǒng)霉菌感染、泌尿系統(tǒng)感染、容量不足、酮癥酸中毒等。SGLT-2抑制劑其主要的不良作用是可增加患者生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)，但該風(fēng)險(xiǎn)是可控的?；颊邿o需因?yàn)樯车栏腥径Ｓ没蛑袛喾肧GLT-2抑制劑。關(guān)于酮癥酸中毒不良反應(yīng)，目前認(rèn)為， SGLT-2抑制劑與酮癥酸中毒的因果關(guān)系尚不明確，發(fā)生率亦非常低。

幾個(gè)降糖藥上市情況：

1全球第一個(gè)上市的SGLT2抑制劑：達(dá)格列凈（Dapagliflozin），達(dá)格列凈由百時(shí)美施貴寶原研開發(fā)，后來把全球的銷售權(quán)賣給阿斯利康。2017年3月10日，達(dá)格列凈在中國上市，成為第一個(gè)在國內(nèi)上市的SGLT2抑制劑。

2美國第一個(gè)上市的SGLT2抑制劑：卡格列凈（Canagliflozin），2017年9月29日，卡格列凈進(jìn)口國內(nèi)。

3首個(gè)有心血管獲益證據(jù)的SGLT2抑制劑：恩格列凈（Empagliflozin），2017年9月20日，恩格列凈進(jìn)口國內(nèi)。

4日本第一個(gè)上市的SGLT2抑制劑：伊格列凈

5托格列凈

托格列凈日本中外制藥（中外制藥后來被羅氏收購）開發(fā)，授權(quán)給了興和制藥公司和賽諾菲公司，2014年3月24日在日本獲批。

6魯格列凈（Luseogliflozin）

魯格列凈日本大正公司原研，與瑞士諾華達(dá)成了合作協(xié)議。2014年3月24日在日本獲批。

結(jié)語：應(yīng)用前景

綜上，SGLT-2 抑制劑有望成為一類有效治療 T2DM的新型藥物。SGLT-2抑制劑是目前新型的降糖藥，其具有獨(dú)特的不依賴于胰島素分泌的降糖途徑，現(xiàn)有的臨床研究顯示，SGLT-2抑制劑不論單藥還是聯(lián)合用藥，都具有非常確鑿、有效的降糖效果。

參考文獻(xiàn)：

[1] 紀(jì)立農(nóng)， 郭立新， 郭曉蕙， 等. 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 （SGLT2） 抑制劑臨床合理應(yīng)用中國專家建議[J]. 研究， 2016， 25： 27-30.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì). 中國成人2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化性腦心血管疾病分級(jí)預(yù)防指南[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2016， 31（7）：72-76.