中國與歐盟藥品委托生產(chǎn)制度的比較研究

姚琴 楊悅

[摘要] 藥品委托生產(chǎn)在一定程度上能夠合理配置資源，降低企業(yè)生產(chǎn)成本，促進(jìn)整個(gè)行業(yè)的發(fā)展。我國的藥品委托生產(chǎn)起步較晚，1999年首次提出藥品委托加工的定義;隨著我國藥品委托生產(chǎn)規(guī)模的不斷擴(kuò)大，有必要學(xué)習(xí)國外發(fā)達(dá)國家先進(jìn)的科學(xué)管理方法，以使我國的管理水平能得到不斷提升。該文在藥品委托生產(chǎn)范圍、委托生產(chǎn)雙方資質(zhì)、委托生產(chǎn)審批、委托生產(chǎn)合同和委托生產(chǎn)產(chǎn)品放行方面對比了我國和歐盟在藥品委托生產(chǎn)中的差異，期望能夠?yàn)樗幤肺猩a(chǎn)工作帶來一些借鑒意義。

[關(guān)鍵詞] 藥品;委托生產(chǎn);歐盟;比較

[中圖分類號] R95 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-5654（2019）01（c）-0158-03

藥品是一種特殊的商品，其直接關(guān)系到公眾的身體健康甚至生命存亡，所以確保藥品的安全、有效、均一和穩(wěn)定刻不容緩。隨著藥品生產(chǎn)的全球化和為獲得最大利潤需要降低成本的需求，藥品委托生產(chǎn)在全球范圍內(nèi)愈加盛行。在藥品委托生產(chǎn)過程中，受托方和委托方都可以從中獲益，具體表現(xiàn)在受托方的當(dāng)前生產(chǎn)要素資源可以得到充分利用，有效緩解甚至避免企業(yè)資源利用率低和分配不均問題，同時(shí)企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量和管理水平也通過和優(yōu)秀企業(yè)的委托生產(chǎn)合作得到大幅提升;委托方則在保證藥品品種所有權(quán)時(shí)，可以減少自身重資產(chǎn)投入，縮短藥品投資回報(bào)期。因此，藥品委托生產(chǎn)的方式，是藥品生產(chǎn)企業(yè)資源共享、制藥產(chǎn)業(yè)鏈分工細(xì)化的必然產(chǎn)物，可以使整個(gè)藥品生產(chǎn)行業(yè)的整體資源得到有效配置和運(yùn)用，是促進(jìn)整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展的重要生產(chǎn)方式。

1? 藥品委托生產(chǎn)的概述

委托生產(chǎn)是一種合作的生產(chǎn)關(guān)系，常用英文縮寫為OEM（Original Equipment Manufacture），即受托方接收委托企業(yè)的委托，并通過具體合同約定具體生產(chǎn)要求，明確雙方的權(quán)責(zé)，受托方按照委托生產(chǎn)要求生產(chǎn)產(chǎn)品的過程。1999年10月8日我國頒布的《關(guān)于藥品異地生產(chǎn)和委托加工有關(guān)規(guī)定的通知》中首次提出藥品委托加工[1]，是指通過國家藥品職能部門審批，擁有相關(guān)藥品批準(zhǔn)文號的企業(yè)委托其他具有藥品生產(chǎn)資格的企業(yè)進(jìn)行藥品代為加工生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號不變;2001年頒布的《中華人民共和國藥品管理法》第十三條中規(guī)定，經(jīng)省級藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)企業(yè)可以接受委托生產(chǎn)藥品[2];2014年第36號國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的《藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》，其中對藥品委托生產(chǎn)提出了明確定義，具體是指藥品委托生產(chǎn)企業(yè)因?yàn)榧夹g(shù)改造原因暫時(shí)不具備藥品生產(chǎn)條件和能力，或出現(xiàn)市場供應(yīng)量遠(yuǎn)大于企業(yè)的生產(chǎn)能力的客觀制約情況下，將其通過藥監(jiān)部門審批后，持有藥品批準(zhǔn)文號的藥品委托給其他具有生產(chǎn)資格和條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)全部代為生產(chǎn)，但也明確規(guī)定委托加工的部分工序不能作為委托生產(chǎn)行為[3]。

該文分析中國與歐盟藥品委托生產(chǎn)制度的差異，期望能對我國的藥品委托生產(chǎn)工作帶來一些啟發(fā)。

2? 中國與歐盟委托生產(chǎn)制度的比較

2.1? 藥品委托生產(chǎn)范圍

我國對藥品委托生產(chǎn)的范圍做出明確規(guī)定，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局令第14號《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的規(guī)定，明確不得委托生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理總局規(guī)定的藥品，例如疫苗制品、血液制品等[4]。《藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》也對委托生產(chǎn)藥品范圍做了嚴(yán)格定義，明確包括精神藥品、麻醉藥品、藥品類易制毒化學(xué)品及其復(fù)方制劑，生物制品，醫(yī)療用毒性藥品，中藥注射劑、多組分生化藥品和原料藥在內(nèi)的藥品不能通過委托方式進(jìn)行生產(chǎn);放射性藥品若需采取委托生產(chǎn)方式，則必須按照國家有關(guān)法律法規(guī)要求辦理。同時(shí)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局可以根據(jù)監(jiān)督管理工作需要?jiǎng)討B(tài)調(diào)整委托生產(chǎn)藥品的范圍和要求[3]。

與我國不同，歐盟采取藥品上市許可和生產(chǎn)許可分離的方式，即實(shí)行的是藥品上市許可人制度。藥品上市許可申請人（MAA）在申請藥品上市許可提交的申請文件中，應(yīng)寫明生產(chǎn)企業(yè)的名稱與地點(diǎn)等信息，經(jīng)歐洲藥品管理局（EMA）檢查核實(shí)所有申請文件符合要求，產(chǎn)品最終獲得上市許可批準(zhǔn)后，MAA即成為藥品的上市許可持有人（MAH）;如果持有人不是生產(chǎn)企業(yè)，則MAH即為委托方，生產(chǎn)企業(yè)則成為受托方。

對比我國和歐盟可以清楚地看到，我國的藥品委托生產(chǎn)范圍是有限制的，而歐盟對藥品委托生產(chǎn)的品種范圍沒有限制性規(guī)定，凡是獲得藥品上市許可的品種都可以通過委托進(jìn)行生產(chǎn)。

2.2? 藥品委托生產(chǎn)雙方資質(zhì)

我國《藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》中明確要求，建立藥品委托生產(chǎn)關(guān)系的委托雙方都必須是藥品生產(chǎn)企業(yè)，且須持有與擬委托生產(chǎn)的藥品對應(yīng)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書，即GMP證書;委托方還須持有該藥品的批準(zhǔn)證明文件，而且必須在同一家企業(yè)委托該產(chǎn)品的全部加工工序。

而歐盟的藥品上市許可人制度下，委托方必須是藥品的上市許可持有人（MAH），MAH可以是任何人、企業(yè)、非盈利單位等;受托方應(yīng)為獲得生產(chǎn)許可的藥品生產(chǎn)企業(yè)，且必須有使委托方滿意的工作能力，例如有適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、設(shè)備、知識、經(jīng)驗(yàn)，以及由資質(zhì)的人員。由于歐盟允許一批產(chǎn)品的生產(chǎn)，包括質(zhì)量控制檢驗(yàn)，可分不同的步驟在不同的場地由不同的企業(yè)完成[6]，所以委托可以分段進(jìn)行，如加工、包裝、檢驗(yàn)等部分過程的委托。

由上述可見，我國與歐盟藥品委托生產(chǎn)委托方的資質(zhì)有明顯差異，歐盟委托人主體范圍比我國要廣泛得多，我國以企業(yè)為主體，強(qiáng)調(diào)的是企業(yè)的資質(zhì)，而歐盟以產(chǎn)品為主線，強(qiáng)調(diào)的是產(chǎn)品獲得上市許可。關(guān)于受托方的資質(zhì)，我國與歐盟差異不大，都要求通過GMP認(rèn)證，但我國的GMP認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)重硬件，而歐盟得GMP標(biāo)準(zhǔn)更為注重軟件方面的建設(shè)[5]。

2.3? 藥品委托生產(chǎn)的審批

我國的藥品委托生產(chǎn)審批流程如圖1，經(jīng)過申請、受理、審核、復(fù)核、審定等環(huán)節(jié)，最終獲得《藥品委托生產(chǎn)批件》。申請藥品委托生產(chǎn)時(shí)，委托方企業(yè)首先向所在地省級食品藥品監(jiān)督管理局提出申請，省級食品藥品監(jiān)督管理局接到申請后，其受理人員會按照受理標(biāo)準(zhǔn)檢查申請材料完整性、格式正確性，并驗(yàn)證申請材料真實(shí)性。經(jīng)過審核，在申請材料齊備、符合形式審查要求，或委托生產(chǎn)申請企業(yè)按照要求提交了相關(guān)修正材料后，方予以受理，給申請企業(yè)發(fā)放《受理通知書》。按照規(guī)定要求，藥品監(jiān)督管理局自受理之日起20個(gè)工作日內(nèi)，會繼續(xù)對申請材料進(jìn)行技術(shù)審查，并根據(jù)檢查結(jié)果做出最終決定;經(jīng)評估需要進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的，應(yīng)在40個(gè)工作日內(nèi)制定現(xiàn)場檢查方案，組建現(xiàn)場檢查組，對受托企業(yè)現(xiàn)場實(shí)施生產(chǎn)檢查，同時(shí)出具現(xiàn)場檢查報(bào)告。審查通過的，10個(gè)工作日內(nèi)下發(fā)《委托生產(chǎn)批件》;未通過的，書面通知申請企業(yè)并說明理由[3]。

在歐盟，藥品委托生產(chǎn)的審批形式與我國有著明顯的差異，其在申請藥品上市許可時(shí)和上市許可獲批后均能申請。申請藥品上市許可時(shí)，委托生產(chǎn)可以視為上市許可申請的一部分[7]。MAA在申請表中注明擬委托的生產(chǎn)企業(yè)的公司名稱、地址等信息，同時(shí)向EMA提交生產(chǎn)商的資質(zhì)證明文件;EMA完成審評后起草審評評估報(bào)告，并將相關(guān)材料送人用藥品委員會或獸用藥品委員會討論，最終由藥品委員會做出上市許可決定;在藥品獲得上市許可的同時(shí)也就表示可以實(shí)施委托生產(chǎn)行為。而上市許可申請后的委托生產(chǎn)可以提交變更申請，按變更程度和類型要求的不同實(shí)行變更審批程序（EC/726/2004）[8]進(jìn)行。

2.4? 藥品委托生產(chǎn)的合同

我國藥品委托生產(chǎn)的雙方應(yīng)簽署書面合同，該合同為申請藥品委托生產(chǎn)時(shí)提交的申請材料之一。在GMP第二百八十七條中對合同的做出這樣的要求，合同應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定雙方在產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制方面的職責(zé)，其中擬定技術(shù)性條款的人員應(yīng)當(dāng)具有必要的制藥技術(shù)、檢驗(yàn)專業(yè)知識，且熟悉GMP規(guī)范的各項(xiàng)規(guī)定。委托生產(chǎn)及檢驗(yàn)的各項(xiàng)工作必須符合藥品生產(chǎn)許可和藥品注冊的有關(guān)要求并經(jīng)雙方同意[11]。同時(shí)GMP也對合同內(nèi)容作了詳細(xì)規(guī)定：應(yīng)包括質(zhì)量受權(quán)人放行程序，規(guī)定何方負(fù)責(zé)物料采購、取樣、檢驗(yàn)和放行，規(guī)定委托方有隨時(shí)調(diào)閱或檢查與產(chǎn)品相關(guān)的記錄的權(quán)利，對于藥品監(jiān)督管理部門檢查要求，委托方有配合義務(wù)等。

歐盟也要求建立委托藥品生產(chǎn)關(guān)系的雙方須簽訂具有法律效力的委托生產(chǎn)合同，并對委托合同做出了詳細(xì)規(guī)定，但上市許可申請材料中并不包含委托合同。歐盟人用藥品和獸用藥GMP指南（EU guidelines for good manufacturing practice for medicinal products for human and veterinary use，以下簡稱歐盟GMP指南）第七章委托活動（outsourced activities）提出對委托生產(chǎn)合同的要求：委托方和受托方必須簽訂書面合同，合同應(yīng)當(dāng)規(guī)定各自的職責(zé)和相關(guān)外包活動的溝通程序。合同技術(shù)方面的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)由具有相應(yīng)資質(zhì)、對相應(yīng)外包活動和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范有適當(dāng)知識的人員擬定。外包活動的所有的約定都必須符合當(dāng)前法規(guī)和產(chǎn)品相關(guān)上市許可的要求，并經(jīng)各方同意。合同應(yīng)當(dāng)清楚描述由誰負(fù)責(zé)外包活動的每一步，例如：知識管理、技術(shù)轉(zhuǎn)移、供應(yīng)鏈、分包、物料的質(zhì)量及采購、物料的檢驗(yàn)及放行，實(shí)施生產(chǎn)與質(zhì)量控制[6]。與中國對比，歐盟更是對MAH和受托藥品生產(chǎn)企業(yè)簽署的質(zhì)量協(xié)議發(fā)布了指南文件，對合同格式及內(nèi)容作出統(tǒng)一管理要求，在2012年頒布的《外包服務(wù)合同框架》（EMA/2012/21/IS）中，詳細(xì)規(guī)定了藥品委托生產(chǎn)合同應(yīng)包含的內(nèi)容：包括商品采購單執(zhí)行情況，合格證，交付符合合同要求的貨物，質(zhì)量保證，責(zé)任與賠償，知識產(chǎn)權(quán)，保密協(xié)議，違約條款，轉(zhuǎn)包合同，簽訂合同，合同終止，檢查與設(shè)計(jì)等[10]。

2.5? 委托生產(chǎn)的產(chǎn)品放行

我國GMP第十章第二節(jié)第二百三十條中明確要求，每批藥品均應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行[11]。我國的質(zhì)量受權(quán)人是藥品生產(chǎn)企業(yè)的員工，由企業(yè)法人代表選擇并簽訂授權(quán)書，再至省級藥品監(jiān)管部門審核備案產(chǎn)生。質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé)為負(fù)責(zé)產(chǎn)品放行，且確保每批批準(zhǔn)放行的產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在《藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》中規(guī)定，委托方應(yīng)當(dāng)全過程指導(dǎo)和監(jiān)督委托生產(chǎn)的進(jìn)行，雙方在簽訂的質(zhì)量協(xié)議時(shí)應(yīng)明確產(chǎn)品的放行程序，及在產(chǎn)品放行中委托雙方各自的權(quán)利和義務(wù)。最終的批準(zhǔn)放行由委托方的質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)[3]。

歐盟2001/83/EC指令第41條規(guī)定，藥品生產(chǎn)許可的申請人必須至少有一名質(zhì)量受權(quán)人（QP）為其服務(wù);第51條規(guī)定，QP最根本的任務(wù)就是：確保產(chǎn)品生產(chǎn)能夠遵從與最終產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的技術(shù)和法規(guī)要求，并負(fù)責(zé)最終產(chǎn)品的批次放行[9]。歐盟GMP指南附錄16明確要求，歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)內(nèi)每一批藥品在歐盟及歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)內(nèi)銷售或出口前，必須獲得質(zhì)量受權(quán)人出具的證明。一批成品在放行前，可能在不同的場地進(jìn)行生產(chǎn)、進(jìn)口、檢驗(yàn)和倉儲等不同步驟的操作。每一場地應(yīng)當(dāng)具有一個(gè)或多個(gè)生產(chǎn)許可的批準(zhǔn)，并至少配置一名質(zhì)量受權(quán)人。不管涉及多少場地，在成品放行前簽發(fā)證明的質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)全面關(guān)注每個(gè)批次的正確生產(chǎn)。當(dāng)某些中間生產(chǎn)步驟委托給其他公司時(shí)，合同供方質(zhì)量受權(quán)人可考慮釆用合同乙方質(zhì)量受權(quán)人對相關(guān)步驟出具的確認(rèn)函，但應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)確保此項(xiàng)工作在書面協(xié)議條款內(nèi)完成，應(yīng)當(dāng)由負(fù)責(zé)銷售放行的生產(chǎn)許可持有人的質(zhì)量受權(quán)人簽發(fā)成品批證明[6]。

3? 結(jié)語

該文并未列出中國與歐盟藥品委托生產(chǎn)制度差異的所有方面，還要進(jìn)一步分析總結(jié)，例如我國的藥品委托生產(chǎn)時(shí)委托雙方責(zé)任、委托生產(chǎn)產(chǎn)品銷售等。

藥品委托生產(chǎn)已然是全球化發(fā)展的生產(chǎn)方式，在一定程度上能夠合理配置資源，降低企業(yè)生產(chǎn)成本，促進(jìn)整個(gè)行業(yè)的發(fā)展。我國也在許多舉措上不斷吸取和借鑒國際先進(jìn)管理經(jīng)驗(yàn)，例如藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)實(shí)施。而如何保證生產(chǎn)出來的藥品符合GMP要求，保護(hù)公眾健康是醫(yī)藥行業(yè)不變的主題。我國還需要進(jìn)一步落實(shí)完善相關(guān)法律和規(guī)章制度，建立適用于我國的監(jiān)管機(jī)制，在發(fā)展過程中不斷評估和改進(jìn)，在實(shí)踐中不斷總結(jié)，這樣我國的藥品委托生產(chǎn)行為也將更加規(guī)范和科學(xué)，從而推動醫(yī)藥行業(yè)的良性發(fā)展。

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（收稿日期：2018-10-21）